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全球及中国PARP抑制剂行业上市情况及市场规模预测[图]

2020年03月04日 13:21:42字号:T|T

    合成致死概念自1946年提出以来,逐步成为肿瘤治疗的热门研究方向之一,2005年,PARP抑制剂与BRCA基因突变的“合成致死”效应被证实后,针对PARP抑制剂靶向治疗BRCA突变的肿瘤的研究涌现;但在2011年,被寄予厚望的赛诺菲Iniparib治疗三阴乳腺癌的III期临床试验失败,奥拉帕利针对复发性卵巢癌维持治疗的II期临床中期数据显示其在总生存期上也无明显优势,严重打击了PARP抑制剂的研发热情,多个药企暂停PARP抑制剂的研究。后来发现Iniparib失败的主要原因是其抑制PARP的作用并不明显,并不是真正的PARP抑制剂,PARP抑制剂希望重燃。奥拉帕利II期结果不佳的原因可能是入组患者人群较为广泛,通过对亚组的分析,阿斯利康继续推进针对BRCA突变患者亚组的III期研究。最终,2014年PARP抑制剂“死而复生”,阿斯利康的奥拉帕利获FDA批准用于BRCA突变卵巢癌三线及以上治疗,成为全球首个按合成致死理念设计并获批的PARP抑制剂。此后多个PARP抑制剂获批上市,PARP抑制剂已成为乳腺癌、卵巢癌等疾病药物研发的热门方向,与其他疗法联合上也很有前景,是多个国内药企的热门研究领域。

PARP抑制剂研发历史

数据来源:公开资料整理

    HRR基因突变出现在多种肿瘤中,PARP抑制剂有成为广谱抗癌药的潜力。理论上,针对HRR缺陷的患者,均可以通过PARP抑制剂阻断单链修复途径,利用合成致死原理杀伤肿瘤细胞。HRR基因突变在多种肿瘤患者中出现,其中卵巢癌、胃癌、乳腺癌等患者中最为常见,在美国卵巢浆液性囊腺癌患者中,存在同源重组基因突变的比例超过20%,在胃癌、乳腺癌、肾癌、宫颈癌、肺癌、肝癌等多各癌种患者中都有一定比例的突变率,因此,PARP抑制剂在多各癌种中都有可能发挥作用。

    PARP抑制剂是目前最成功的实现合成致死原理的肿瘤靶向药。单链断裂(SSB)和双链断裂(DSB)是DNA损伤中最严重的损伤。SSB的修复主要由PARP(poly-ADPribosepolymerase,多聚ADP核糖聚合酶)介导,DSB的修复有非同源末端连接(NHEJ)和同源重组(HRR)两种形式,BRCA1/2是介导HRR的重要因子。SSB和DSB的两种修复机制保障遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行,其中的一种修复过程障碍时,另一种机制可以代偿。

美国人群同源重组相关基因突变发生率

数据来源:公开资料整理

    目前FDA批准上市的PARP抑制剂共有4个,包括奥拉帕利(Olaparib)、鲁卡帕利(Rucatinib)、尼拉帕利(Niraparib)和他拉唑帕利(Talazoparib)。主要适应症有乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等,针对前列腺癌、胃癌、肺癌的临床研究也在进行中。

全球已上市PARP抑制剂

数据来源:公开资料整理

    智研咨询发布的《2020-2026年中国抑制剂行业市场现状调研及市场发展前景报告》数据显示:考虑到PARP抑制剂整体上市时间较短,卵巢癌适应症仍有很大上升空间;乳腺癌和胰腺癌新近获批,给后续增长再添动力;前列腺癌III期取得阳性结果,胃癌、肺癌等大癌种也进行到III期临床,此外还有十余个适应症在探索当中,PARP抑制剂未来市场将得到极大的拓展。预测仅考虑目前已获批的4个品种,到2023年全球PARP抑制剂市场规模将超过45亿美元。

四大PARP抑制剂2015-2023全球销售额(单位:亿美元)

数据来源:公开资料整理

三大PARP抑制剂二线卵巢癌维持治疗市场份额

数据来源:公开资料整理

全球已上市PARP抑制剂适应症FDA批准时间

数据来源:公开资料整理

    目前国内共获批两款PARP抑制剂,首先针对卵巢癌适应症,奥拉帕利经谈判纳入医保,有望快速放量。奥拉帕利用于复发性卵巢癌成年患者维持治疗的适应症2018年8月率先在国内获批,成为首个在国内上市的PARP抑制剂,并于2019年12月获批用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。

    未来将持续拓展适应症,PARP抑制剂用于乳腺癌和胰腺癌治疗的适应症已获得FDA批准,前列腺癌III期临床试验也取得阳性结果,未来有望陆续获批。PARP抑制剂国内市场规模有望超过30亿元。如果再考虑非BRCA突变患者、其他适应症、存量患者、联合用药等,PARP抑制剂市场规模还有非常大的空间。

以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂国内市场规模测算(仅考虑BRCA突变)

数据来源:公开资料整理

    考虑潜在适应症,PARP抑制剂国内市场规模超过250亿元。上述测算仅包括BRCA突变、有明确临床结果的适应症,如果考虑HRR突变,根据NatureCommunications数据,美国人群中BRCA突变占HRR突变40%,按此估算国内市场,卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌市场规模在83亿元。包括胃癌、肺癌、食管癌在内的其他在研适应症市场规模在170亿元以上,合计市场规模达250亿元。此外,PARP抑制剂在存量患者中还有使用空间,再考虑非HRR突变人群,PARP抑制剂市场规模还有更大空间。

PARP抑制剂潜在适应症国内市场规模

数据来源:公开资料整理

    仿制药研发如火如荼,创新药仍有销售时间。目前国内共9家企业针对海外已上市PARP抑制剂开展仿制工作,全部为奥拉帕利仿制药,其中正大天晴、瑞阳制药、罗欣药业已获批临床。

奥拉帕利仿制药申请进展

数据来源:公开资料整理

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