PD-1/L1单抗抑制剂打开胃癌市场及胃癌单抗治疗研究结果分析【图】

    消化系统肿瘤从传统的解剖学部位分类主要包括食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌，以及其他发病率较低的胆管癌、间质瘤等。

 

2018年全球高发消化系统肿瘤图

 

数据来源：公开资料整理

 

    胃癌是中国每年新发患者数量第二的癌症，仅次于肺癌。根据胃癌患者的TNM分期，选择不同的治疗手段，原位癌仅需手术切除，其余I期-IV期患者选择不同的组合疗法，但是均需要药物化疗作为新辅助、辅助或姑息性治疗。

 

    除胃癌原位癌外，药物化疗伴随其他所有分期的胃癌治疗，氟尿嘧啶类的5-FU或卡培他滨成为胃癌化疗的基础用药，联合其他如铂类药物，还诞生了氟尿嘧啶类复方口服制剂如替吉奥。治疗胃癌的靶向药物开发难度较大，目前仅靶向HER2的曲妥珠单抗和抗血管的雷莫芦单抗分别进入全身治疗一线或二线及以上用药。消化道肿瘤与饮食行为密切相关，不同国家尤其是亚洲与欧美在二线甚至三线及以上治疗药物的选择和方案上略有不同，如国内的抗血管小分子药物阿帕替尼用于三线治疗。

 

    根据调查数据显示，初诊局部胃癌的5年生存率可以达到68.1%，而初诊时已发生远处转移的胃癌患者其5年生存率仅5.2%，存在较大的未满足临床需求；而目前美国初诊胃癌为局限性癌症的比例仅28%，远处转移的高到35%，预计国内现有的诊疗水平下，初诊局限性胃癌患者的比例可能更低。

 

美国初诊胃癌患者分期

 

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    全国胃癌化疗药物市场规模在300亿元左右。用药格局上，氟尿嘧啶类作为基础用药其销售额占比最大为27.58%，其次铂类占比14.9%，紫杉烷类占比13.26%，靶向药物占比12.35%。

 

重点城市公立医院胃癌化疗药物销售额格局

 

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    多年以来，在晚期胃癌一线系统治疗中仅针对HER2阳性的曲妥珠单抗一个生物药进入指南；即使在二线系统治疗中，也只有抗血管的雷莫芦单抗被指南推荐，国产抗血管新药阿帕替尼仅获批三线治疗；在晚期胃癌的治疗上，不仅新药还是靶点目前都十分有限。

 

    相对于其他高发肿瘤，PD-1/L1单抗抑制剂在除MSI-H/dMMR胃癌的探索并不顺利。Nivolumab和Pembrolizumab目前获得批准的胃癌适应症均为三线及以上用药，且均为有条件批准，其中Keytruda仅限用于PD-L1阳性患者。

 

    外资厂商在胃癌领域进展比较缓慢，Nivolumab凭借ATTRACTION-2研究结果在日本、韩国和台湾获批用于晚期胃癌的三线以上治疗。研究结果在日本、韩国和台湾获批用于晚期胃癌的三线以上治疗。ATTRACTION-2研究是一项及由小野公司主导的三期临床研究，通过比较Nivolumab和安慰剂在至少经历过2线系统治疗的晚期胃癌患者的疗效和安全性；最终结果显示Nivolumab较安慰剂具有微弱优势，中位无进展生存期1.61个月vs1.45个月[HR0.60(95%CI0.49,0.75)]，中位总生存期5.26个月vs4.14个月[0.63(0.51,0.78)]。在日本人群中，Nivolumab相对安慰剂在降低疾病进展或死亡风险方面更具有优势，Nivolumab单药治疗组相对安慰剂组的疾病进展风险为0.53，死亡风险为0.58。

 

    nivolumab治疗患者的中位生存时间仅从4.14个月延长至5.26个月，但是从生存曲线来看，仍然有部分患者能够长期获益。

 

ATTRACTION-2研究生存曲线

 

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ATTRACTION-2中中PD-L1≥1%亚组生存曲线

 

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ATTRACTION-2中PD-L1<1%亚组生存曲线

 

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    PD-L1的表达与否似乎并不影响患者总的生存时间的表达与否似乎并不影响患者总的生存时间，从K-M曲线可以看出不论是PD-L1≥1%还是PD-L1＜1%的患者，其生存时间均有从nivolumab治疗中获益的趋势，可能还需要更大样本或者新增其他纳入排除标准；而未接收过抗VEGFR-2治疗(ramucirumab)治疗亚组患者的生存时间却能从nivolumab治疗中获益，该结果仍需要更大样本的试验进行验证。

 

    而在肿瘤组织PD-L1CPS≥1%的亚组中，无论是无进展生存还是总体生存时间均未从Pembrolizumab单药治疗中获益，但是从生存曲线可以看出，Pembrolizumab单药组与紫杉醇组出现了明显的交叉，后期Pembrolizumab单药治疗患者仍然能从治疗中获益，这可能与免疫治疗响应时间较长有关。

 

PD-L1CPS≥1%患者无进展生存K-M曲线

 

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PD-L1CPS≥1%患者生存K-M曲线

 

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    患者的体能状态或许是影响晚期胃癌患者能否从患者的体能状态或许是影响晚期胃癌患者能否从PD-1单抗抑制剂中获益的重要影响因素。

 

CPS≥1%且且ECOGPS=1患者的OS曲线

 

数据来源：公开资料整理

 

CPS≥1%且且ECOGPS=0患者的OS曲线

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    经历过2线治疗进展的晚期胃癌患者，并且不考虑患者肿瘤组织PD-L1的表达水平(其中185例avelumab治疗组中可检测的有46例患者PD-L1TC≥1%，化疗组186例患者中有39例PD-L1TC≥1%)，无论是无进展生存时间还是总生存时间，avelumab单药治疗相较于化疗均无明天改善。

 

    总体而言，对于非MSI-H/dMMR的晚期胃癌患者，PD-1/L1单抗抑制剂的开发仍具有一定难度。临床开发中除了联合现有的标准治疗(SoC)，可能还需要更多新的尝试，这也给新药开发留下更多的机会；同时，在临床研究方案设计中，需要探索更能反应PD-1/L1单抗抑制剂治疗效果的生物标记物。

 

    在一线治疗上，BMS和MSD的布局有所不同，首先是适应症的选择上，BMS开展的两项III期和一项II期均针对HER2阴性的晚期胃癌，MSD则针对HER2阴性和阳性晚期胃癌各开展了一项III期研究。在一线用药方案上，BMS则是吸取了其在非小细胞肺癌领域的教训，在晚期胃癌一线上，既保留了较为稳健的联合现有标准化疗的方案，也创新性地尝试IO+IO的方案，同时还在探索新的方案，譬如抗LAG-3单抗Relatlimab等；MSD则依然是沿用其稳健的策略，即IO联合SoC的方案。

 

    PD-1/L1单抗抑制剂在非MSI-H/dMMR的晚期胃癌领域的探索较为缓慢，这与胃癌自身的生物学和病理学特征有关。但是，从早期的数据来看，仍然有部分患者能够从PD-1抑制剂治疗中获益，因此在临床研究中，需要更多探索和尝试不同的临床方案，伴随的不确定性也会增加，一旦取得突破，将会拥有很大的市场竞争力。