2019年全球EGFR-TKI药物发展阶段及市场现状分析：中国已有两款第三代EGFR-TKI药物获批上市[图]

    激酶是催化高能供体分子（如ATP）将磷酸基团转移到特定底物的酶。激酶大致可分为四大类：蛋白激酶、脂肪激酶、果糖激酶和突变型激酶，包含CK1、AGC、CAMK、CMGC、GYC、TK、TKL、STE、Atypical等。蛋白激酶是关键的酶家族，能够催化蛋白质的磷酸化过程，该过程是神经信息在细胞内传递的最后环节，可导致离子通道蛋白及通道门的状态变化。激酶介导的信息传递途径的异常调节可导致癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢紊乱等多种重要疾病。

    EGFR（epidermalgrowthfactorreceptor）中文名称为表皮生长因子受体，是一种跨膜酪氨酸激酶受体蛋白，是ErbBs家族中的重要成员之一。ErbBs受体酪氨酸激酶家族成员包括ErbB1、ErbB2、ErbB3以及ErbB4。EGFR又被称为ErbB-1或HER1，是原癌基因c-ErbB1的表达产物。它是一个由1186个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白，分子量为170kDa。像所有RTKs一样，从N末端到C末端主要是由三个部分结构组成：胞外区（EC）、跨膜区（TM）、胞内区（KD）。EGFR的胞外区可以进一步分为四个子域分别为I，II，III，和IV区。EGFR的胞外区和配体的复合物晶体结构研究表明I，II和III区形成一个口袋，配体可以结合到这个口袋中。

EGF激活EGFR形成不对称二聚体

数据来源：公开资料整理

    30%的肺癌患者存在EGFR突变。肿瘤的发生、发展、转移是一个十分复杂的过程，医学界对癌症的共识是：基因变异与恶性肿瘤的发生、发展密切相关，原癌基因的激活即基因变异是导致肿瘤发生的原因之一。EGFR在细胞周期中起重要作用，与细胞生长、增殖、迁移有关。其编码基因是一个原癌基因，在生理状态下不表达或只是有限的表达，处于非激活状态，不具有致癌性。如果编码该受体的基因发生突变，将会导致多余的EGFR产生，增强了细胞信号的传导，便容易诱发肿瘤。EGFR的过度活化与肿瘤生长和分级（包括增殖、血管发生、浸润和转移）的关键过程有关。相比于其他癌症，EGFR的突变与肺癌的发展相关性更高，EGFR突变在总肺癌人群中占比高达30.6%，远超其他癌症。

EGFR突变在肺癌中的比例明显高于其他癌种

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    目前全球已经上市三代靶向EGFR突变的小分子TKI药物。三代小分子抑制剂的工作原理均为与ATP分子竞争蛋白激酶上的结合位点结合，以达到抑制剂酶活性的效果。不同代别药物之间的差异在于其针对的EGFR突变类型以及结合方式的不同。（1）一代EGFR-TKI药物：与EGFR可逆性结合，主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；（2）二代EGFR-TKI药物：多为多靶点小分子药物，能与EGFR酪氨酸形成共价键，形成不可逆性结合，同时对ErbB家族其他成员（如ErbB-2、ErbB-4）产生抑制活性。主要包括阿法替尼和达可替尼；（3）三代EGFR-TKI药物：高度选择性T790M突变小分子抑制剂，主要包括奥希替尼和阿美替尼。

EGFR-TKI发展历程

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    一、第一代EGFR-TKI药物

    第一代EGFR-TKI：可逆结合型，不同产品疗效相似，均显著优于化疗，但存在耐药性问题。一代TKI针对EGFR常见的突变类型Del19和L858R，与ATP竞争性结合EGFR酪氨酸激酶区域达到抑制其活性的目的，为可逆结合型。然而EGFR突变阳性的NSCLC患者在使用第一代EGFR-TKI9-13个月后会产生耐药。

    T790M突变是对第一代TKI药物产生耐药性的最主要原因，约50-60%患者接受一代EGFR-TKI治疗之后出现了T790M突变。T790M突变是由苏氨酸Thr790变成体积更大的蛋氨酸Met790，其改变了EGFR激酶区的构像，增强了ATP与EGFR激酶口袋的结合能力，导致ATP在与EGFR-TKI的竞争中胜出而优先与EGFR结合，继而激活EGFR通路，以致第一代EGFR-TKIs失去应有的疗效。

EGFR-TKIs获得性突变机理

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    目前，国内的一代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼。吉非替尼于2005年中国上市，随即厄洛替尼、埃克替尼分别于2006年、2011年在中国上市。三种靶向药物的疗效相似，但吉非替尼皮疹的发生率较低，耐受性更好。

    二、第二代EGFR-TKI药物

    第二代EGFR-TKI疗效提升有限但副作用严重，导致其市场竞争力远弱于一代TKI。为了克服一代耐药性设计出的不可逆共价结合型，疗效较一代提升有限，但副作用严重。设计思路上，二代TKI可与位于ATP结合口袋入口处的半胱氨酸残基（Cys797）发生共价键结合，从而不可逆地抑制酪氨酸激酶的活性。同时不可逆结合的特性理论上会在一定程度上克服由T790M突变导致的获得性耐药。

一代、二代EGFR-TKI样本医院销售额（亿元）

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    临床效果上，二代TKI对肿瘤的抑制效果优于第一代TKI，但整体提升有限。同时二代TKI过高的IC50导致其治疗窗口狭窄，还会导致更高的不良事件发生率和严重程度，许多患者因为腹泻、皮疹等无法耐受的副作用而停药。导致这些问题的主要原因包括：药物达到治疗效果的浓度远大于患者可承受的浓度范围；对EGFR野生型和获得性EGFR突变的抑制作用没有选择性，导致患者出现不良事件。

一代、二代EGFR-TKI梳理

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    三、第三代EGFR-TKI药物

    目前，国内已有两款第三代EGFR-TKI药物获批上市，分别是阿斯利康的奥西替尼（一线、二线）和翰森制药的阿美替尼（二线）；艾力斯的艾氟替尼已经提交二线治疗的新药申请；韩美制药的Olmutinib早在2016年5月便在韩国获批上市，但因副作用严重预计不会进入中国市场；另外我国还有12款药物处于临床阶段。随着三代EGFR-TKI药物进入医保并获批一线，将逐步完成对一代药物的替代，进入快速放量阶段。

WZ4002及其与EGFRT790M复合物的晶体结构

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重要三代EGFR-TKI结构式及二线用药临床数据

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    智研咨询发布的《2020-2026年中国抗肿瘤药物行业市场发展规模及投资前景趋势报告》数据显示：截至2019年底，奥希替尼已在全球80个国家及地区获批，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。2019年，奥希替尼全球销售额达到31.9亿美元，较上年同比增长71.5%，是阿斯利康最为畅销的抗肿瘤产品，目前处于快速放量阶段。同时，中国及日本的市场份额占比也在不断地提升，2019年中国及日本合计销售额为11.1亿美元，占总量的34.9%。

奥希替尼全球销售额快速增长

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奥希替尼中日市场份额占比不断提升

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    除上述已上市/已申报NDA的药物外，目前还有12款国产三代EGFR-TKI药物处于临床阶段，分别针对非小细胞肺癌的一线、二线治疗，包括倍而达的BPI-7711（已公布I期临床数据）、贝达药业的D-0316、奥赛康的ASK120067等。若能成功上市，将进一步改变我国的三代EGFR-TKI药物市场格局，扩大行业的市场规模