2018-2019年10月中国HPV疫苗行业市场供需现状、市场发展前景及市场竞争格局分析[图]

    一、HPV疫苗：代理品种高价优势明显，广阔存量市场确保未来高增长

    宫颈癌是致死率仅次于卵巢癌的女性生殖道恶性肿瘤，我国妇女患宫颈癌的比例为15/10万，是仅次于智利的全球第二大宫颈癌高发国家。全球每年新发病例接近60万人，死亡约30万人。目前国内患者约40万人，每年新增14万人，居女性生殖道肿瘤首位。我国的宫颈癌死亡率为11.34%，在西部地区，宫颈癌居女性癌症死亡率之首。

    人乳头状瘤病毒（HPV）与宫颈癌之间具有高相关性。1995年国际癌症研究协会（IARC）认定HPV感染是导致宫颈癌的主要原因，临床证明，几乎所有（99.7%）的宫颈癌都是HPV感染所引起，HPV感染不仅仅导致宫颈癌，85-90%的肛门癌、70-75%的阴道癌、30%的外阴癌也与HPV感染密切相关。

HPV感染导致宫颈癌机理示意图

数据来源：公开资料整理

全球HPV16/18感染率情况

数据来源：公开资料整理

    HPV感染非常普遍，有性生活的女性一生中感染过一种HPV的可能性高达40%-80%。但是超过80%的HPV感染8个月内会自然清除，并不是感染了HPV就一定会发展成宫颈癌。HPV有100多种亚型，分为低危型和高危型，只有高危型HPV的持续感染，才会进展为恶性病变。HPV16、18是最主要的高危型HPV，70%的宫颈癌都是由这两种HPV亚型导致的，HPV31、33、45、52与58等其他高危亚型可导致另外20%左右的宫颈癌。另外，低危亚型HPV6、11主要与肛门癌与生殖器疣相关。因此，只要预防高危型HPV的持续感染，就能很大程度上预防宫颈癌。

    HPV疫苗是全球第一个用于预防肿瘤的疫苗，预防效果显著且相对安全。HPV疫苗可分为预防性和治疗性两类，其中预防性HPV疫苗已经上市，治疗性HPV疫苗则还处于临床研发阶段。目前，全球上市的HPV疫苗主要有GSK的二价疫苗Cervarix以及默沙东的四价与九价疫苗Gardasil和Gardasil9。二价、四价、九价HPV疫苗分别对70%、70%、92%的宫颈癌有显著预防效果，另外四价与九价HPV疫苗由于覆盖6、11两个低危亚型，还可以预防男性与女性的肛门癌以及生殖器疣。HPV疫苗是利用病毒上的一种特别的蛋白质外壳，来引发人体的免疫力，疫苗本身不是病毒而是蛋白，没有病毒的功能，不会造成病毒感染，因此接种相对安全。

国内外获批上市的HPV疫苗信息对比

数据来源：公开资料整理

    自HPV疫苗上市以来，众多国际临床试验对HPV疫苗的有效性及安全性进行了系统评估，并普遍认为HPV疫苗安全有效。其中，一项九价HPV疫苗与四价HPV疫苗的非劣效试验表明，四价和九价HPV疫苗的血清阳转率均接近100%，抗体应答水平是自然感染的数倍。HPV疫苗对未感染个体的保护率更高，但依旧能够为既往感染者的其他未感染亚型提供保护。

16-26岁女性接种四价或九价HPV疫苗后的血清阳性率和几何平均效价

数据来源：公开资料整理

    截止2018年1月26日，全球共有79个国家将HPV疫苗纳入国家免疫规划，相较于2017年增加11个国家，多为经济发达的国家与地区。考虑到HPV疫苗较高的卫生经济学价值，我们预计，未来将会有更多的国家或地区将其纳入国家免疫规划。

HPV疫苗纳入国家免疫规划情况（截至18年1月26日）

数据来源：公开资料整理

    美国是全球最早将HPV纳入国家免疫规划的国家，其于2007年正式将HPV疫苗纳入国家免疫规划，2010年将推荐人群由11-12岁女性拓展至所有11-12岁青少年，并一直致力于18-26岁成年人群的HPV疫苗补种。由于美国将HPV疫苗纳入国家免疫规划且由多种商业医疗保险覆盖，因此HPV疫苗接种率较高。2017年美国13-17岁青少年中，女性和男性至少接种1剂HPV疫苗的比例分别为68.6%和62.6%，19-26岁成年人群中，女性和男性至少接种1剂HPV疫苗的比例分别为51.5%和21.2%，上升趋势明显。

    受益于上市国家数量的增加以及适龄人群接种率的不断上升，HPV疫苗全球销售整体呈上升趋势。2018年全球HPV疫苗市场规模超过33亿美元，是全球销售额仅次于13价肺炎结合疫苗的重磅品种。其中，默沙东的四价和九价HPV疫苗因价位优势更受市场认可，竞争优势明显，2018年市场占有率超过95%。近两年，全球HPV疫苗销售额的快速增长与中国市场放量密不可分，2017年二价HPV疫苗在中国的销售带动其销售增速达到65%，2018年四价HPV疫苗在中国的快速放量带动其销售增速达到37%。由于中国存量市场巨大，我们预计未来几年默沙东的四价和九价HPV疫苗仍将保持快速增长。

2006-2018年全球已上市HPV疫苗销售额变化趋势

数据来源：公开资料整理

    目前，全球上市的三种HPV疫苗均已在国内获批上市，其中二价、四价、九价HPV疫苗的国内上市时间分别为2016年7月、2017年5月和2018年4月，而默沙东四价和九价HPV疫苗的国内销售由公司独家代理。

    二、HPV疫苗在发达国家取得的成就

    由于宫颈癌和其他HPV相关疾病是全球重要的公共卫生问题，所以WHO建议将HPV疫苗纳入国家免疫规划。截止到2019年2月15日，全球已有92个国家或地区将HPV疫苗接种纳入免疫规划，参加该免疫规划的人群主要为9~14岁性活跃前的女孩。在一些国家中，HPV疫苗的免疫规划项目已取得卓越成就。

    苏格兰地区HPV免疫规划项目自2008年开始，使用二价HPV疫苗希瑞适，对该地区12~18岁的女性进行HPV疫苗接种，12~13岁女孩的HPV疫苗接种覆盖率超过90%。随着二价HPV疫苗接种覆盖率的提高，HPV的流行率显著下降。对于12~13岁的女孩，与接种前队列相比，HPV16/18的流行率下降了89%（95%CI85.1%~92.3%）；除了疫苗型HPV16/18的流行率下降以外，二价HPV疫苗还观察到了交叉保护的效果，非疫苗型HPV31/33/45的流行率下降了85%（95%CI77.3%~90.9%）；此外，由于二价HPV疫苗的高覆盖率，对于未接种二价HPV疫苗的人群还产生了群体保护效应，该部分未接种人群HPV16/18及HPV31/33/45的感染风险分别下降了87%（95%CI72%~94%）和55%（95%CI11%~77%）。随着二价HPV疫苗接种覆盖率的升高，宫颈病变的检出率显著下降。与未接种人群相比，在12~13岁时全程接种疫苗的女性中，双价HPV疫苗对于宫预上皮内瘤样病变（CIN）3级及以上的保护效果可达86%（95%CI75%~92%）。值得一提的是，与接种前队列相比，在研究中最年轻的女性队列中，无论其是否接种疫苗，CIN3+的发生率均大幅下降（发生率从0.59%下降到0.06%，降幅达89%），表明HPV传播的阻断在苏格兰产生了显著的群体保护效果。

    在澳大利亚，HPV疫苗的接种方面领先于其他国家，澳大利亚或成为首个免于该疾病困扰的国家。2007年，澳大利亚联邦政府开始为12~13岁的女孩免费提供疫苗，并于2013年将该计划扩大到男孩。2016年，78.6％的15岁女孩和72.9％的15岁男孩已经接种疫苗。结果发现，2005—2015年期间，18~24岁妇女的HPV流行率从22.7％下降至1.1％。最近的一份声明指出，宫颈癌将在40年内被消除，不再成为公共健康威胁。

    三、高价疫苗优势明显，国内销售供不应求

    在美国市场，高价HPV疫苗对低价疫苗形成明显的市场替代。二价HPV疫苗于2010年在美国上市，2016年便因销量过低退出美国市场；2016年九价HPV疫苗被纳入国家免疫规划后，美国儿童疫苗基金便不再采购四价HPV疫苗。从销售端来看，默沙东的四价和九价HPV疫苗同样竞争优势明显，其2018年全球市场占有率超过95%。

    在国内市场，三大HPV疫苗自上市以来均实现快速放量，2018年二价、四价、九价HPV疫苗的批签发量分别为211万、380万和122万支，对应销售额12.3亿、30.3亿和15.8亿元。但与美国市场相似，高价HPV疫苗在我国同样对低价疫苗形成明显的市场替代，目前四价与九价HPV疫苗仍呈现明显的供不应求状态，而二价HPV疫苗虽然批签发量少于四价和九价疫苗，却出现滞销的现象。因此，我们认为，在当前国内市场教育充分、适龄女性接种高涨的背景下，疫苗供给成为决定公司代理HPV疫苗销售放量的核心因素，而随着默沙东分装线的扩产完成，公司代理HPV疫苗的2020年供给有望明显提升。

2017-2019年10月我国HPV疫苗批签发量（万支）

数据来源：公开资料整理

    四、中国HPV疫苗应用现状及面临挑战

    在未发生性行为的女性中接种HPV疫苗将获得最佳预防效果。因此，WHO《HPV疫苗的立场文件》建议，HPV疫苗引入应作为预防宫颈癌和其他HPV相关疾病战略的一部分，在首要目标人群（9~14岁女性）和次要目标人群（15岁及以上女性）中开展HPV疫苗接种。该文件还指出，当HPV疫苗首次被纳入国家免疫规划时，对9~18岁女孩进行免疫接种，与单一接种年龄相比，可以获得更强的人群保护效果；另外，对于次要目标人群的疫苗接种问题，建议具备以下条件的人群可进行接种：有必要进行接种、具备一定经济能力、成本效益高且不会占用首要目标人群的疫苗资源。绝大多数欧盟国家推荐HPV疫苗接种的目标人群年龄在10~14岁，如英国HPV疫苗接种项目的目标人群年龄是12~13岁，丹麦、意大利、冰岛等国家是12岁，法国是14岁，德国是12~17岁；美国推荐11或12岁女孩常规接种HPV疫苗；韩国国家免疫规划推荐11~12岁女孩接种HPV疫苗。基于WHO立场文件的推荐以及把HPV疫苗纳入免疫规划的国家的推荐年龄以及发达国家的推荐年龄，我国《子宫颈癌综合防控指南》将13~15岁的女孩作为HPV疫苗的重点接种对象。而在实际HPV接种中，青少年女性并没有得到HPV疫苗的有效覆盖，分析原因主要包括以下几点。

    1、纠结“价数”问题

    目前公众普遍认为，疫苗预防宫颈癌的效果九价＞四价＞二价。基于HPV疫苗的产能情况，在中国市场上，二价与四价HPV疫苗供货充足，但九价HPV疫苗经常出现供货不足甚至断货的情况，而公众在等待九价HPV疫苗的过程中，可能会错过最佳接种年龄。WHO《HPV疫苗立场文件》认为，目前的证据表明3种HPV疫苗在预防宫颈癌方面具有相似的效力。从公共卫生角度来看，二价、四价和九价HPV疫苗的免疫原性、预防宫颈癌的效力和效果具有可比性。因此，本人提出了“预约到几价打几价”，而不是“想打几价约几价”的观点。HPV16、18的持续感染是导致宫颈癌发生的主要型别，而3种HPV疫苗均可有效预防HPV16、18持续感染造成的病变，及早接种，及早保护。此外，即使接种了HPV疫苗也需要进行定期的宫颈癌筛查。WHO《HPV疫苗立场文件》提到，一级预防（HPV疫苗接种）加二级预防（定期的宫颈癌筛查）才是宫颈癌的最佳防控策略。

    2、纠结“年龄”问题

    WHO《HPV疫苗立场文件》及我国《子宫颈癌综合防控指南》明确指出15岁以下性活跃前的女孩是HPV疫苗接种的最佳人群，主要原因是HPV疫苗在病毒暴露（发生性行为）之前可以起到最佳的保护效果。在我国，女性感染高危型HPV的第一个高峰是15~24岁。2012年一项调查对象基于全国21个城市和农村地区人群的数据显示，15~24岁女性报告发生初始性行为的平均年龄是17岁。我国青少年初次性行为的平均年龄为15.9岁。因此，我国青少年女性应尽早接种HPV疫苗。

    3、对HPV疫苗的认知问题

    青少年女性的接种意愿较低的另外一个问题是对HPV疫苗的认知程度较低。中学生及家长和大学生对HPV疫苗的认知均不足。研究显示学生对HPV及疫苗的认知与HPV疫苗接种意愿相关，家长的认知程度越高，孩子接种疫苗的意愿越高。我国中学生及家长对HPV及疫苗的认知较低，相关知识缺乏，HPV疫苗接种与学生及家长对HPV及疫苗认知存在差距。

    近一半（51.7%）欧洲青少年女性听说过HPV，45.1%听过说HPV疫苗，研究结论认为虽然HPV疫苗已经在欧洲许多国家大范围推荐使用，但是欧洲青少年对HPV和疫苗的认知仍然不足，需要开展针对性的教育活动。相对于欧洲青少年的认知，我国中学生对HPV及疫苗的认知度更低。15.5%的初中生听说过HPV，18.9%听说过HPV疫苗；但初中生接种疫苗的意愿较高，结果显示66.9%的初中生未来愿意接种HPV疫苗。只有9.1%的高中生听说过HPV疫苗；10.1%的高中生听说过HPV，在听说过HPV的学生中有18.6%的人知道HPV可以导致宫颈癌，16.3%知晓HPV可通过性接触传播。

    此外，和国外研究结果相比，我国中学生家长对HPV及疫苗的认知也较低。41.3%的成都中学生家长听说过HPV，43.2%的学生家长听说过HPV疫苗，此结果高于4年前武汉和广州的文献报告数据（22%，14.7%vs.31.2%，22.9%）。虽然学生自身接种意愿较高，但是家长让女儿接种的意愿却较低，数据显示26.7%~36.7%不等的家长愿意孩子接种HPV疫苗。

    学生群体对HPV及疫苗的认知受多重因素影响。学生学习成绩优秀、有性生活史、母亲文化程度高是学生HPV认知水平的促进因素。此外，研究也发现高收入、接种过二价疫苗、咨询过HPV疫苗信息是家长认知的促进因素，有恶性肿瘤家族史、知晓HPV和HPV疫苗的家长更愿意让学生接种HPV疫苗。

    疫苗接种犹豫是指尽管可以接种疫苗，但是接种对象推迟或拒绝接种。HPV疫苗接种犹豫不仅受到学生和家长对HPV相关疾病和疫苗认知（如疫苗安全性和有效性）的影响，也受到其他一些因素的影响，如家长认为学生年龄小，还未发生性行为，没有患HPV相关疾病的风险，接种疫苗可能会诱导更多不安全性行为的发生。宫颈癌是由高危型HPV持续感染导致的，年轻的性活跃女性群体HPV感染率最高。我国中学生性行为发生率相对较低，但是对婚前性行为呈现开放和包容态度，学生正处在性活跃期之前，在这个时期接种HPV疫苗保护效果最好，且接种疫苗不会导致学生不安全性行为的增加。HPV疫苗接种犹豫受到学生和家长对于HPV和疫苗的认知影响，需要开展针对家长和学生双方面的健康教育活动。

    五、国内HPV疫苗存量市场空间广阔

    国内HPV疫苗存量市场巨大，保守估计，有望达到600亿元。核心假设如下：

    （1）9-15岁女性：该年龄段由二价HPV疫苗独家覆盖，但是由于我国HPV疫苗接种年龄普遍晚于国外，预计多数女性选择在16岁以后接种保护率更高的九价或四价HPV疫苗，剔除接种可能性极小的12岁以前（小学期间）部分，我们预计12-15岁女生的二价HPV疫苗接种率不会超过1%。

    （2）16-26岁女性：该年龄段将是我国HPV疫苗接种意愿最强的年龄段，由二价、四价、九价HPV疫苗共同覆盖。参考Hib系列疫苗40%左右的增量市场接种率，我们预计，HPV疫苗存量市场接种率将明显低于这一数值，假设HPV疫苗存量市场接种率为10%。考虑到多价疫苗市场替代作用明显，预计九价HPV疫苗占据绝对市场优势，假设二价、四价、九价HPV疫苗的接种率分别为0.5%、1%和8.5%。

    （3）27-45岁女性：该年龄段由二价和四价HPV疫苗共同覆盖，接种意愿随年龄增长而下降。我们认为，27-35岁女性的接种意愿仍相对较强，二价和四价HPV疫苗的接种率有望达到0.5%和7%；而36-45岁女性的接种意愿相对较弱，预计接种率分别约为0.5%和2%。据此测算，我们预计国内二价、四价和九价HPV疫苗的存量市场空间分别约为30亿、245亿和330亿元。

我国HPV疫苗存量市场空间测算

数据来源：公开资料整理

    六、高价HPV疫苗市场竞争格局良好

    目前我国尚没有国产HPV疫苗上市，但国内企业的HPV疫苗研发热情高涨，国内进入临床申报及以后阶段的HPV疫苗研发项目多达24项。按疫苗价位划分，在研疫苗包括单价、二价、三价、四价、六价、九价、11价、14价及治疗性HPV疫苗。从研发进度来看，进入上市申报阶段的只有万泰沧海的二价HPV疫苗，预计有望2019年底2020年初获批上市；进入III期临床的有泽润生物（沃森生物子公司）的二价HPV疫苗及成都所的四价HPV疫苗；进入II期临床的有万泰沧海的二价HPV疫苗（6/11型）、康乐卫士的三价HPV疫苗、上海所的四价HPV疫苗及万泰沧海的九价HPV疫苗。

我国HPV疫苗研发进度情况

数据来源：公开资料整理

    相关报告：智研咨询发布的《2020-2026年中国HPV疫苗行业市场全景调查及投资价值预测报告》