2013年大输液包装技术发展新方向

    临床输液是现代医学的一项重要临床学科。它包括水和电解质的平衡紊乱、酸碱平衡紊乱及营养学等重要内容，这些平衡紊乱伴发于多种病理过程。通过合理的输液在调理这些平衡紊乱的同时还可以针对不同病情直接静脉注射相应的药物，以达到快速高效缓解和治疗病症之目的。

    随着医疗的需要和制药技术的不断提高，治疗性输液品种也陆续地进入临床。因此，输液受到各级临床医生的重视并被应用，输液制剂的用量也快速增长，目前我国年人均用量已达3瓶以上。为了适应医疗的需求，大输液制造业在增加产量的同时为提高产品质量和安全用药、制剂包装水平的提升而受到制药业内的高度重视。而近期涌现出的硬塑胶瓶和非PVC软塑胶袋包装大输液生产线，给大输液工业生产带来了一股新潮流，临床应用也更加安全可靠。但同时也出现了一些新的问题。对输液包装发展状况并重点对软袋包装技术进行了综述以供探讨。

    1、目前大输液生产企业的发展动态

    普通玻璃瓶加盖橡胶塞，内垫涤纶膜是我国20世纪50年代以来主要的大输液包装形式。其中还有I型瓶、II型瓶和非I非II型之分。1984年天津首家引进聚丙烯 (PP)塑胶瓶包装输液生产技术，在我国建立首家合资制药企业— — 中国大冢制药公司以来，随后又有天津氨基酸公司等4家企业引进瑞士ROMMELAG公司聚乙烯(PE)四合一塑胶瓶输液生产线。但由于装备不完全成熟，硬塑胶瓶包装输液的发展受阻。停顿了若干年之后，直至20世纪90年代中期才陆续有吉林四平巨能药业、宝鸡济生药业、司、吉林亿正药业、山东鲁抗药业和山东华鲁药业等数十家企业相继引进非PVC复合膜软包装大输液生产线，并陆续投产。

    据不完全统计目前国内已建软袋生产线37条。其中引进德国PLUMAT公司设备的生产线有25条，美国PDC公司设备的生产线6条，用我国湖南千山药机厂设备的生产线6条。如按每条生产线年产能力1000万袋计算，年新增非PVC复合膜软塑袋大输液3.7亿袋，约占大输液年销售量的10% ，其发展速度之快，投入资金之大令人不可轻视。目前仍有数家企业正积极进行调研，急于引进并上马非PVC软塑袋包装输液生产线。据悉今年还将有近20条生产线引进。

    2、大输液包装技术发展概况

    2.1 玻璃瓶输液

    玻璃容器是大输液的通用包装，具有良好的化学惰性和密闭性，长期以来被作为药品包装容器的主要材料。随着科学技术的发展，人们发现玻璃表面附着有细小的砂尘，而且包装瓶重量大、易碎、不耐寒忌冰冻，玻璃在酸碱的作用下或高温灭菌温度变化时会产生玻璃碎屑污染。加之在输液时空气需进入瓶内而引起的药液污染及玻璃瓶回收反复利用带来的极大的不安全隐患，使得一些发达国家已经开始停止使用此类包装。

    2.2 塑胶瓶输液

    作为第二代包装的PP、PE瓶装大输液技术及其制瓶技术已非常成熟，制瓶方法主要有两大类：一类是注拉吹制瓶法，即先注塑一个管形瓶坯，冷却成型再加热至软化点，先轴向拉伸，再在模具中吹塑成瓶形，充分利用PP塑料的双轴拉伸特性使瓶体的透明度、强度及均匀度都达到最佳效果，1984年投产的天津大冢制药公司的产品是其代表。目前日本ASB公司、中国的广东佳鸿公司和湖南千山药机公司等生产的此类设备，已先后进入中国制药企业。根据制瓶坯和吹瓶工艺可以分为一步法(如ASB一650NH制瓶机)和二步法(如佳鸿公司的吹瓶机)。另一类是流延吹塑法亦称挤吹法，即PP料熔融后先挤注出管，在模具中夹住底部，并立即吹塑成瓶，切去上口，冷却出模即可。此法简单快速，设备投资少，但瓶的透明度、强度和壁厚均匀度都略差。生产这类设备的企业有瑞士ROMMELAG公司、意大利PLASTIMAC塑马公司、中国张家港华丰公司和广东克元锡华裕药业、浙江济民药业及广东大冢等多家硬塑瓶包装输液生产企业建成投产，塑胶瓶包装输液品种逐渐被广泛应用，使我国输液包装技术及装备上了一个新台阶。但在同期仍有数十条玻璃瓶包装大输液生产线扩建或新建。

    1998年中外合资天津比埃菲制药公司(现天津百特)引进的第一条非PVC复合膜袋装输液生产线正式投产，由此引发了我国新一代非PVC软袋包装输液生产线的引进热潮。第一个引进的是山东威海爱威药业，其后青岛华仁药业、通化东宝制药公司、天津大冢制药公司、北京华靳制药公司、北京双鹤制药公司、广东神州制药公司、连云港恒瑞制药公司、安徽科苑制药公司、南京正大天晴药业、浙江尖峰药业、四川沱牌药业、湖南康源药业、吉林亚东医药公鲁伯公司等。塑瓶的口部目前全部采用大冢制药公司的三层全封闭结构OPPF盖，由PP制的外帽、PP制的中帽，中间加一个异戊二烯橡胶垫三件组合而成，外帽有易拉开启环或热压封易撕开涤纶膜，三组件在洁净环境下组合好经清洗干燥送至灌装线，与瓶口热合焊接成一体。药液充填在由PP制的瓶体中，不接触橡胶垫，胶垫只起插入针后的防渗漏作用。这种瓶口密封性好，造价低，安全可靠，受到医护人员的广泛好评，因此在非PVC复合膜软袋结构设计中也被广泛采用。

    PP和PE塑胶瓶替代普通玻璃瓶用于基础输液的优势表现在投资少、技术成熟、原材料国内可提供、环境污染符合环保要求、生产成本低等方面。500ml PP塑瓶普通输液全部生产成本可控制在人民币2元左右，作为普通输液包装瓶质量稳定可靠，保存期可达3～5年。这种塑瓶输液在欧洲一些国家，20世纪70年代初期已占到输液总量的40% 以上，我国20世纪80年代初与瑞士ROMMELAG商谈时已落后了10年，而实际推广使用是近几年的事，比欧洲一些国家晚了二十多年。这种包装输液使用时是空气自输液瓶底部液体的空隙部压人输液的液面，较之全开放式玻璃瓶输液空气全部溶人输液的液体中有了很大进步。因此称为半封闭式输液或者第二代输液。但是即便在放气针上加装了过滤嘴，但病房空气里含有的微尘、细菌和病毒是难以用一个小滤嘴滤掉的。这个缺点在今年SAILS流行期间显得很突出。正因如此，世界卫生组织早在1998年即提出输液的完整封闭状态只有软袋包装才是符合要求的。所以加快了输液包装软袋化的进程，正如上面所述近几年我国连续引进了多条非PVC复合膜软袋输液生产线。

    2.3 塑胶袋装输液

    软塑袋装输液最早在我国应用是20世纪70年代初期的PVC，由于它体轻不易破碎、运输方便、输人人体简便而作为备战产品审批，并且全国只有上海长征、天津和平两家药厂生产。当时明确规定不再审批第三家。从计划经济进入社会主义市场经济后，由于管理体制的变更，PVC包装自由扩散。由于它是以聚氯乙烯为主要原料，并且为达到软化目的，加入了大量的增塑剂邻苯二甲酸二辛酯(DEHP)，而DEHP是有致癌作用的。因此，国家药监局已明确表示停止审批新生产厂家。

    新一代的塑胶袋为区别于PVC袋而被称为非PVC软塑袋。这种输液袋是以聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、聚酰胺 (PA)等为材料制成，与PVC膜比较有许多优点：无毒副作用、水及氧的透过率低、消毒不变色、无环保问题。它从20世纪80年代末、90年代初以来，得到了迅速发展。

    3、非PVC复合膜软袋输液包装技术基础

    3.1 膜材

    膜材内层要接触药液，其材质必须以聚丙烯为主，为提高膜的柔软性、水汽、氧气阻隔性及强度，其材质可能选择PE、EVA、EVOH、聚酰胺(PA)或其与PP共聚物等多种材料做膜材的中间层或外层，膜材的层数一般为3—5层，用于普通输液包装袋单片膜厚度一般为180～200μm。复合膜材的生产技术可分为压延复合法和共挤出法，共挤出法又分共挤出流延法和共挤出吹塑法，目前我们采用的膜材均为共挤出吹塑法生产的，即不同组分的高分子材料在熔融挤出过程中分层次共同挤出，并用100级洁净空气吹成一定直径、厚度的筒形膜材，中空压缩空气为100级洁净空气，筒形膜材冷却压平卷轴即为双层内壁洁净的筒形膜材，其宽度即筒形膜周长的1/2，直接用于制袋灌装，其袋形的宽度即为筒形膜材的宽度。用筒形膜材制袋只需上下两边热压封口，两侧边是封闭的。若共挤出的筒形挤出口直径较大，再经洁净压缩空气吹成大直径的筒形膜材(直径1米多)，经冷却叠压后的膜材再经过剪切裁制成双片膜材即为片材，裁切的宽度与制袋袋形的长度或宽度相同。用片形膜材制袋需要四边热合封闭，两种不同膜材制袋，其灌装机的运行机构不同，两种膜材一般不能互换。共挤出吹塑是目前大部分厂商生产输液袋膜材采用的工艺。

    由于不同树脂不能融合在一起的特性，CRYOVAC公司的M312复合膜并非三层，实际为5层，分别为：

    内层——改性乙烯/丙烯聚合物；第2层——聚乙烯；第3层——聚乙烯；第4层—— 乙烯甲基丙烯酸酯聚合物；外层——多酯共聚物。

    膜材必须符合国家药监局YBB00342002标准，经检验注册方可选用。

    3.2 袋灌封工艺

    目前引进的非PVC共挤膜制袋灌封线基本工艺如下：

    (1)制袋工序

    送膜工位——双层卷膜材在开膜架上打开，经过几个缓冲滚被传动机械平稳展开，步进前移。

    印刷工位——金属印刷板约180℃通过热印将不同颜色的字及商标印在膜材表面，印刷板上设有活字块区可以印上不同的批号、生产13期及有效期。印刷工位可以增加第2工位，即在同一个袋子上套印双色。

    开膜、管嘴定位——通过机械装置将双层膜打开，送管嘴机将管嘴定位于膜材中间。

    袋外缘管嘴焊接、切割工位——制袋模板在130—150℃将双层膜材及管嘴压合成袋形，并切割。管嘴与袋膜的焊接分为2—3个工位，多步焊接以保证焊接的密合性，管口还设有预热工位，在160—200℃：温度下预热，焊接完成后还要冷却，焊接工位完成时间为2—3秒。

    袋转移工位——焊接成型的袋子被夹具夹持转移，以直立位传至灌装工序。切割的边角残料由机械手夹持送人废弃物收集箱。

    (2)灌装工序

    调配好的药液经过滤系统送至隔膜式压力平衡缓冲器，经电磁阀、流量计、终端过滤器送至灌注喷头，将药液注入袋中，为了缩短工位时间可采取分段多步灌装。注人液量控制精度可达±1%(500 mL)。灌装精度是由电磁阀、流量计、微处理系统控制实现的。流量计目前采用3种形式：

    体积积算式：涡轮转子流量计或柱塞式流量计造价相对较低，但当药液混有气泡时，造成计量不准。其寿命较短，易磨损，尤其是涡轮轴端与轴承。

    时间压力控制式：在灌注药液管路上设有一定容积的稳压罐，利用电磁阀开启时间控制流量，结构简单，造价低，但控制精度略差，无法实现系统在线清洗(CIP )及在线消毒(SIP)。

    质量感应式：质子流量计，流体在主管道流通的同时部分流经u形旁路管道，设在U形管两臂直管上的电磁震荡器震荡波形随液体流动速度的不同而发生变化，两个震荡器波形产生位移，差值为△T，经微处理器换算出流量。按设定值控制电磁阀。它运行平稳，无易损件而寿命长。精度高，控制精度为±0.7%(500mL)。受干扰因素少，如温度、气泡、电解质含量等。虽造价高，但从综合因素而论它仍是值得推荐使用的计量计。

    (3)封口压盖工序

    灌装完成的袋子被夹具夹持送到封口压盖工位，在封口之前有一个夹具将充人液体的袋子夹在中间，以赶出多余的空气。根据需要还可设有充氮装置充人氮气。由于袋子管嘴的设计不同，可能有热融封合、压紧及插紧的方式将管口封闭。

    管嘴的形式多种多样，只要符合密闭不泄漏，保证不污染药液，输出药液及注人药物的操作方便即可选用。目前在我国市场上常见的结构有两种：一种为单管口结构，由管口和上帽组成，管口在制袋时与袋膜热压焊合在一起。灌注药液后再将上帽用热融法与管口焊合封闭。上帽由三组件组成，其结构前面已说明。现特别指出一点，为了保证和改善袋膜与圆形管口的焊接质量，将圆形管口改进设计成渐伸的船形。这种大口管嘴造价低，由于有内盖的阻隔，药液不与胶垫接触，质量稳定，其整体结构是引用了PP输液瓶的口管结构，在医院中得到认可，并已普遍应用。

    另外一种为双管双嘴结构，早期由欧洲一些生产厂商开发应用，组件结构复杂，造价高。有两个长约6cm软管焊接在软袋上。另一端分别插装注药塞及输药塞，软管为PP/EVA双层，塑胶管内层为EVA，具有很好的耐化学稳定性、较好的弹性和粘合性。但其聚合物中常含游离的醋酸单体。对药液的pH值产生影响，尤其是对小容量包装的影响更显著。塑胶管外层必须是PP。以保证用热压合法可以很好地与软袋内层焊为一体。

    输液塞为一组件，主体为透明的聚碳酸酯(PC)注塑而成的锥形体，压上丁基橡胶塞，并用铝帽外套锁紧再用一个塑胶盖将外露的胶塞平面保护上。整体组件直接插在软管上。

    注药塞组件的主体为一直管座，也是由透明的(PC)注塑而成。一端压紧合成橡胶塞，外套一个塑料保护帽。另一端插人塑胶软管内，插入的两个塞嘴经高温灭菌后被软管收缩抱紧，并粘连，可以实现完好的密封作用。这种塞嘴在应用中也存在丁基胶带来的各种弊病。而异戊二烯胶的注药塞长期与药液接触后的化学稳定性也是必须考虑的一个问题，其胶塞直接外露没有保护也应改进。

    (4)出袋工序

    灌装封口完成后的成品输液袋，被机械夹具夹持送至传送带上传送出制造区。

    3.3 袋灌装设备

    目前在我国市场上可提供此类生产设备的厂商主要有：德国的PLUEMAT；美国的PDC；法国THIMERNY、IMA；日本的国际医药；中国的千山药机。

    各厂生产的不同规格的设备，其设计原理、工艺流程基本相同。但不同厂商的设备在各工序工位，机械原理和结构设计有所不同，其技术性能有异，应慎重选择。这里仅就不同的制袋焊嘴工艺进行说明：按制袋焊嘴动作机理分，一类是PLUEMAT和千山医药设备公司的产品，其送膜轴线与插管嘴的方向是垂直的，即平膜沿轴线直行，要在侧边开膜，并将管嘴放人两层膜中间，膜的宽度即是袋形的长度。为了提高产量，每个工位设有多个工作单元，如3—4个模具，多模工位的排列是沿送膜轴线纵向排列的。这种设备不能使用两边封闭的筒膜，若必须用，就要在进膜工位加切刀，将封边切掉而变成片膜。另一类是THIMERNY和PDC等厂商的产品，其结构为送膜轴线与管嘴插人膜间的方向相顺，为轴向方向插人。该工序若设置3—4个工作单元即3—4个模具，则膜的宽度即为同时完成多袋袋宽的总合加上废边量。这种类型设备适用片膜，也适用筒膜。该类型设备中，日本国际医药公司提供的设备做了特殊的改进设计，一是制袋的周边焊封已在膜的生产厂一次完成，只留有上端边未封合以备插置管嘴。二是印刷改为紫外(UV)胶版印刷，也在膜的生产厂一次完成，由于采用了UV胶版印刷，印刷质量提高，并可印多彩图形及文字，对膜材不会带来损伤，优于热压转移印刷，成本低，产品质量提高。制袋灌装机的结构简化，减少了制袋周边封合工位和印刷工位，使焊合质量提高，泄漏率降低，减少了碎屑异物污染。

    4 非PVC软袋输液生产线存在的一些问题及建议

    4．1 存在的问题

    在我国非PVC软袋输液包装技术仍处于开发阶段，存在很多技术环节问题，有待进一步研究并通过实践来解决。袋的泄漏问题：制袋灌装机由于热压焊封参数的偏移，若温度、压力、时问、模具压合问隙等发生变化，则焊封质量下降。各品牌主机设计的性能指标可使制袋成品率达到97%，灭菌前泄漏率可达3%。，但由于影响封合质量的因素很多，实际的制袋成品率可能会有所下降。主要的影响因素有膜材的质量，室温的漂移，模具表面粘连的树脂焦糊层的增厚造成导热系数的变化，口管材质，口管的预热温度，口管与袋膜焊接时模具定位的偏移，膜具的平衡度偏移，热印模版的平整度及印刷模版刻制的质量，字形设计等，这些都可能造成袋的泄漏和焊封口的泄漏。制袋灌装机主机的自控系统对温度、封合压力、封合时问和灌注药液流量进行监控并自检不合格产品，而对上述的影响因素无法实施监控，因此泄漏率波动较大，发生泄漏部位多在袋的上横封口、口管封合部及下横封口。

    输液袋成品在灭菌后再次检查仍有泄漏品检出，在包装入库堆放一定时间后仍可检出泄漏品，总泄漏率远不止3‰ 。有的批次可能达到10% 以上，有的企业被迫采取多次复检(如放置7～10天复检并重复2～3次)的方法来防止渗漏品出厂。严重的泄漏容易检出，而大部分为微渗，在加压0.6Mpa压力下都难以检测出渗漏点。高电压及真空法均无法检出，而对泄漏品进行菌检，大部分又未发现染菌。因此，非PVC软袋现用生产设备仍存在质量稳定性的问题，而且输液袋产品的检漏方法、设备及微孔的控制都有必要进一步研讨。

    微粒污染问题：大输液不溶性微粒污染是一顷重要质量指标，在应用非PVC膜材制袋过程中，膜材的迁移、切割、双层膜片的开膜、管口的置入或软管的切断置入(见双管双口式袋)和管嘴的封合都可能产生微粒污染，虽然制袋灌装机是在百级层流罩下全自动控制操作，但原材物料带来的微粒及摩擦碰撞带来的微粒在强大的静电作用下，被牢牢地吸附在材料的内外表面而被带入药液中。据取样分析大部分微粒为塑料，个别有管嘴制造中带来的异物碎屑，经常可以检出大于50μm人眼可见的不溶性异物。在较好地控制各种因素的情况下，灯检合格率可达95%～98%，在失控情况下可能仅有70%～80%。制袋灌封机制造商在微粒污染防范方面的应对措施很少。

    膜材、管口、嘴塞质量的影响：膜材、管口、嘴塞质量对输液袋的质量影响极大。这些材料多系进口或其他供应商制造，虽然这些产品均须在国家药监局经检验注册，但其产品质量相对用户而言却难以监控，也缺乏检测手段，无法保证每批原料质量的稳定。加上每批包装材料进货周期长，进货量大，一旦发生质量问题(而且只有在制出成品后才能发现)很难处理。膜材等是否合适进行试车所需的判断周期也比较长，在适用原材料的选定上往往存在盲目性。目前膜材进口FOB价格均在1.37欧元/平方米左右，加上关税、运费及保险费等折合人民币约17 平方米，以500ml袋子为例，膜材成本约1元/个，单口大管嘴价约1.4元/套，双管双嘴塞价约1.9元/套，再加上印刷膜、外包膜、生产边角废料及废品损耗每个500ml软袋包装材料成本达到2.65～3.2 元/个，普通输液产品生产成本为5.5～6.0元/袋。目前市场定价略高于塑胶PP瓶装输液，但软袋包装成本却高于PP瓶3倍，按市场初期较高定价出厂即已无利可谈，加上生产厂家骤增，市场竞争加剧，导致价格疲软下降，对生产企业必将产生极不利的影响。其出路只有一条：生产规模化，原材料国产化以降低成本。产品多元化，增加高附加值的新产品以增加利润。但这些需要一个很长的过程，短期内实现的可能性不大。

    4.2 装备与包装材质的应用也有待进一步探讨

    经过几年的实践与考察，应该正视这样一个现实：目前提供制袋灌装机的厂商除日本国际医药株式会社之外，均为包装机械制造商，他们对包装机械有丰富的经验，但对制药工艺及GMP的认识有一定差距。生产非PVC软袋输液制袋灌装机的历史并不长，经验并不多。尤其是制袋灌装连动线，其第一张订单是由中国药厂下单的。某制造商的生产制造史上总计生产六十多台制袋机和制袋灌装机，其中有三十多台为制袋灌装连动设备，有二十多台(约占该厂生产量的80%)是在中国销售的。欧洲输液剂市场运作与中国不同，西欧有30个国家约4亿人口，基本为高消费群体，药品管理允许输液制剂包装的制瓶及制袋可以与制剂灌封在不同生产点完成。因此输液制剂厂都很小，且分散，有专门的制袋和制瓶厂提供塑瓶和软袋，输液成品直对医院，可以做到基本零库存，储存期很短。非PVC软袋输液仍以基础(糖及电解质)输液为主，曾见到有非PVC包装的氨基酸及脂肪乳制剂。在医院中的使用也很平稳，没有大量注加药剂或多次注加药剂的操作，因此目前的软袋包装输液技术在西欧发生的问题和矛盾较少。适用于西欧的包装剂型、工艺及设备照搬到我国必然发生许多难以想象的问题。例如，微渗漏、塑料微屑的污染、存放周期的控制、包装箱的设计运输以及在医院中的操作应用等问题有待我们进一步探讨研究和解决。在中国目前购买力水平上，如果没有高附加值的产品支持，单纯选择非PVC软袋包装形式是无法完全解决技术升级、产品质量飞跃的问题的。不同选型的设备，其结构存在细微的功能差异，生产的产品结果也可能完全不同。

    非PVC复合膜包装由于其材质主要为聚丙烯树脂，大分子间的空隙造成药物的附着和一定的透气性和透水性，适用的包装品种仍然局限于糖和电解质普通输液，应用面较窄。若要包装某些治疗性药物输液则需根据该药物性质相应地增加真空包装、阻气膜，灭菌时采取无氧操作以及充氮保护等措施。治疗性大输液除输液袋要按SFDA YBB00342002国家药品包装容器(材料)标准检验注册外，还要进行严格的药物相容性、稳定性、毒性等项试验，并不是任何产品都可以采用这种包装的。

    4.3 塑胶输液包装的引进是必要的，但跟风不宜过紧如前所述，我国从20世纪70年代末、80年代初就在探讨塑胶输液包装的引进，以改变我国大输液包装的落后状态。但是，由于我们对国外包装技术的情况缺乏了解，因此走了很长一段弯路。

    在近几年内，有识之士大力着眼于输液包装的引进是非常可喜的。但是还是应该承认我国消费水平仍然很低，尚有不少地区仍然缺医少药。1元多钱的玻璃瓶装糖、盐水大输液与10多元钱一袋软塑包装的糖、盐水输液存在着近10倍的价格差，对广大农村来讲，还只能选择低价格的。因此要全面分析输液市场用药情况，理智地确立目前和今后几年间玻璃瓶、塑胶瓶与非PVC袋装输液三者之间比较合理的比例，做出科学合理的投入。另一方面要加强新产品的科研，逐步改变目前软袋输液只能灌装糖、盐水的状况，提高产品的技术附加值，为软袋输液打开新的市场。

    4.4 加强信息交流，减少投资风险

    随着经济体制的改革，国家管理职能的转换，引进立项审批程控放宽，自由度加大了。但是企业之间的信息交流相对减弱。现在已有多条非PVC生产线引进后由于技术或经营上的问题而处于停产状态。已运行的生产线也或多或少存在问题，在试产初期损毁的成品都在上百万袋。目前引进非PVC塑袋输液生产线的，以新组建的企业较多，企业之间相互联系较少，有关协会也难以给予帮助协调，希望能在上下互动的情况下，加强信息交流和协作，总结交流经验，吸取教训。尚未引进的单位，应放缓一下进度，并全面了解非PVC塑袋输液生产线的性能，切实掌握其装备的应用和技术关键，降低投资风险。