2012年国外降血脂药产业竞争状况

   一、他汀类药降血脂国际排名情况

   汀类药降血脂国际排名第一位

   一款新药上市，为高血脂症患者带来福音，名为“匹伐他汀钙”。

   匹伐他汀钙是第三代他汀类药物，是目前国际临床应用中降血脂效果最好的他汀类药物之一。中国老年保健协会副会长、卫生部首席健康教育专家洪昭光教授介绍，现在我国心脑血管疾病患者超过280万人次，北京地区死于心脑血管疾病的人占50%。

   在这些心脑血管疾病患者中，由于血脂高而引发此病的人数是第一位的，因此降血脂是非常必要的。洪昭光教授说：“他汀类药物在降血脂方面效果最明显，副作用也较小，如果再加上锻炼，死亡人数能降低50%，因此及早把血脂降到正常值是最重要的。”

   据美国IMS Health公司公布的数据显示，2009年，全球医药市场销售金额增长7%，达到8373亿美元。其中，调血脂药物销售额为352.81亿美元，占总体市场的4.21%，是仅次于抗肿瘤药物居于第二位的重要品种。

   在500强畅销药品中，调血脂药物市场份额已达到了297.34亿美元，比上一年增长了4.37%（见表1），他汀及其复方药物的销售额占调血脂市场的3/4强。

   在2009年的全球药品市场上，跻身500强的15个调血脂品牌药物中，增长率较高的他汀类药物是可定和力清之。其他调血脂药物，如Lovaza（ω-3脂肪酸）、TriCor（非诺贝特）、Niaspan（烟酸）和Welchol（考来维仑）也有较好的表现（见表2），从而扭转了调血脂药物市场的直线下滑趋势。阿托伐他汀的销售额虽然有所下降，但仍是各大类品种的“领头羊”。

   2009年他汀类药降血脂国际排名（以市场份额计）2009年他汀类药降血脂国际排名（以市场份额计）详情见《2012-2016年中国降血脂药市场运行态势与投资前景研究报告》数据来源：智研数据研究中心

   二、新型降血脂药Vytorin临床研究情况

   2008年1月14日，美国制药企业仙灵葆雅（NYSE: SGP）宣布，与美国默克公司（NYSE: MRK）联合开发的降血脂药Vytorin临床研究没能达到预期目标。仙灵葆雅的股票因此受到重挫，下跌2.21美元或8%收盘于25.52美元/股；默克公司的股价也下滑了1.3%，收盘于59.78美元/股。

   Vytorin是默克公司降血脂药Zocor和仙灵葆雅公司的降血脂药Zetia的复合制剂，Zocor属于Statin类药物，抑制肝产生低密度脂蛋白，是2001-2005年的全球处方药销售亚军，2006年专利到期；而Zetia是非Statin类降血脂药，阻止小肠吸收低密度脂蛋白类脂肪。不同机制降血脂药的联合具有更强的降血脂作用，Vytorin降血脂能力比单独使用Statin类药物提高15-20%。所以Vytorin在2004年上市后销售额连年上涨，2005年超过8亿美元，2006年接近20亿美元，2007年上半年已经销售了12亿美元。仙灵葆雅和默克共享利润。

   为证实Vytorin具有阻止心血管疾病发生的效能，仙灵葆雅和默克共同组织了代号为Enhance的临床研究，以Vytorin为实验组，以Zocor为对照组，研究对象为720名遗传性高血脂病人，这类患者有患心脏病的高风险。实验时间为2年，以颈动脉脂肪沉积（粥样硬化）为指标。结果显示试验组在减缓心脏病发病方面没有比对照组更有优势。

   实际上，2006年4月Enhance就已经完成了，但一直没有公布分析报告。2007年11月，仙灵葆雅和默克宣布将更改评价临床研究Enhance的标准，引起轩然大波，甚至连国会议员都要求尽快公布分析结果。所以，在2007年年底，两公司宣布将于1月14日公布试验结果。对于这次临床研究的结果，各方反应不一。

   仙灵葆雅等公司认为并不重要，因为这次的研究对象太特殊了，基因变异造成的血脂升高非常难治，而且样本规模太小只有720例；以Walter Reed陆军医学中心心脏病首席专家Taylor上校为代表的心血管疾病专家认为：“如果对低密度脂蛋白高的患者都没有很好疗效，还期待什么？”，他们主张停止使用Vytorin和Zetia；另一些临床专家表示将继续使用Vytorin或Zetia，因为一些需要高剂量Statin类的患者会出现肝损害；美国FDA表示要认真研究Enhance的分析报告，检讨批准Vytorin上市的过程；以两名密西根民主党议员为主的国会议员表示将对此事进行调查：“默克和仙灵葆雅延迟发布临床研究结果和要修改数据非常可疑。”

   因为Zocor已有仿制药版本，一片的价格在1美元以下，而Vytorin的价格为3美元/片。国会议员们当然有理由怀疑默克和仙灵葆雅有意隐瞒事实，不正当盈利。

   事态如何发展还不好说，但Vytorin的年销售额达到50亿美元的目标看来非常困难了。目前，Vytorin有大量的直接针对用户的广告，肯定会受到严格控制。另外，专家担心Vytorin也存在较大的肝副作用，在2002年开始了长期临床研究，至今仍无结论。此次研究并不能动摇低密度脂蛋白LDL是心血管疾病尤其是冠状动脉粥样硬化的高风险因素的理论，对Statin类降血脂药如辉瑞公司（NYSE: PFE）的Lipitor等的临床应用不会有很大影响，尤其不会有大的负面影响。

   三、阿斯利康降血脂药遭仿制药挑战

   阿斯利康的重磅炸弹降血脂药物可定（Crestor）的美国专利遭到仿制药企业Cobalt制药的挑战。

   Cobalt在给阿斯利康的通知函中声明，已经向FDA提交了可定仿制药的简化新药申请（ANDA），将在美国上市5mg、10mg、20mg和40mg的可定仿制药。阿斯利康目前正评估Cobalt的“辩解和证明”，并有45天的时间准备这场专利诉讼。 可定对阿斯利康的重要性毋庸置疑。

   目前，阿斯利康正与雅培合作开发可定的复方制剂。加之，耐信（Nexium）、思瑞康（Seroquel）等重要药物也正遭遇仿制药威胁，可定对阿斯利康而言就更为重要了。

   四、阿斯利康降血脂药Crestor治疗心衰研究情况

   阿斯利康降血脂药Crestor治疗心衰研究失败

   2007年11月5日，英国制药企业阿斯利康（NYSE: AZN）在美国心脏病协会年会上公布了关于降血脂药Crestor治疗心衰的临床研究结果。Crestor与辉瑞公司（NYSE: PFE）的Lipitor同属statin类，4年前上市，2007年前9个月的全球销售额为20亿美元。这次新增适应症研究的对象是老人心衰患者，也是降血脂药物第一次用于此类患者的研究。分析家曾对此次研究给予厚望，一旦成功仅在美国的销售额就会增加10亿美元。

   阿斯利康组织的III期临床研究包括5000名心衰患者，历时33个月，Crestor和标准治疗药物为实验组，标准治疗为对照组。结果显示Crestor组能够显著降低低密度脂蛋白LDL和C反应蛋白（炎性标志蛋白）在体内的浓度，也减少了因心脏病的住院率。但是，因心肌梗塞死亡的人数，实验组和对照组没有区别，而这正是Crestor的III期临床研究的首要目标。实验组有692名老年心衰患者死于心肌梗塞、脑卒中和心血管疾病并发症，而对照组死亡患者人数为732人，二者没有显著性差异。

   以往类似的研究中，辉瑞的Lipitor和默克（NYSE: MRK）的Zocor能够降低其他年龄组（非心衰）患脑卒中和心肌梗塞风险的30%。但是，还没有同类药用于长期保护心衰患者的尝试。

   五、品牌药和仿制药在降血脂药市场竞争

   降血脂药物是全球处方药销售额最大的一类，竞争异常激烈，受专利到期、仿制药群起冲击，跨国医药公司销量持续增长的态势恐将终结，原研药销售锐减。是坚守原研药阵地，还是转投仿制药成为在华外资药企不得不面对的选择。当前在华外资药企正出现战略分化。

   2012年，有更多畅销药品专利保护到期。如阿斯利康的第二畅销药物治疗精神分裂症的思瑞康(Seroquel)在本月就会失去美国的专利保护，同时该公司第三畅销药治疗溃疡的耐信(Nexium)也将在2014年失去专利。而失去专利保护就意味着将受到仿制药的冲击。
阿斯利康介绍，仿制药竞争已导致公司损失接近20亿美元，预期2012年收入将出现“接近两位数百分比”的下跌。

   2011年，辉瑞公司降血脂药物立普妥专利到期，仿制药纷纷上市后，2011年第四季度辉瑞公司利润下滑50%。

   在乙肝抗病毒治疗领域，百时美施贵宝也遭受到前所未有的仿制药冲击。百时美施贵宝的乙肝抗病毒治疗药物博路定(恩替卡韦——博路定的化合物成分)自2006年上市以来，市场份额不断扩大，成为百时美施贵宝中国分公司的支柱产品。但自从2009年开始博路定就面临巨大的国产仿制品药物的竞争。据悉，大大小小不下二十多个国产药厂已经开始生产、上市或计划上市恩替卡韦(博路定的化合物成分)。

   可以说，仿制药冲击已经成为2012年外资药企发展之路上的拦路虎。

   加入仿制药市场自救

   面对仿制药竞争，阿斯利康选择参与进去，该公司发言人表示，公司将加大在仿制药方面的研发投入以缓解专利到期的危机。

   2012年1月4日，阿斯利康发布仿制药战略新投资，将在江苏省泰州市投资2.3亿美元打造全球最大独立生产基地，阿斯利康此举瞄准的正是仿制药。

   六、他汀类降醇药Livalo将进入美国

   FDA批准Kowa公司降血脂新药Livalo （匹伐他汀）上市。在2010年第一季度于当地上市。

   FDA这次批准主要是基于它和市场上其他他汀类药物，如辉瑞Lipitor、阿斯利康Crestor以及美国默克Zocor就药效和安全性对比的五次实验的数据。。在实验过程中，这种药物最常见的副作用为肌肉疼痛、背痛、关节痛和便秘。

   康奈尔大学医学院院长Suzanne Weiss和专家Antonio M Gott一致认为，Livalo有很强的安全性、有效性和耐受性， 为高血脂早期患者或有血脂障碍的患者提供了一个很好的选择。另外Livalo可以弥补市场上其他他汀类药物的的不足，这些药物对临床状况复杂的患者如老人，糖尿病人和其他处于多药治疗状况的患者没有很好的疗效。在日本人群中的试验表明，匹伐他汀(pitavastatin，NK—104)具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)效应，其作用与阿托伐他汀相似，而强于其他5种他汀类药物。匹伐他汀钙的安全性和耐受性良好，在日本已批准上市。专家预言，该药与AstraZeneca公司的另一种超级他汀——Crestor (洛伐他汀Rosuvastan)将成为未来几年内引领他汀类药物市场的两种主要药物。

   目前该药已经在日本，印度，韩国和泰国和中国上市。

   与其他他汀类药物不同，Livolo有着独特的化学结构，这使其能更有效地抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制胆固醇的产生，并在很大程度上会有助于消除低密度胆固醇和降低血浆胆固醇水平。极为重要的一点是，该药只通过肝脏细胞色素P450通路代谢，与很多药物的代谢路径一致。

   日本日产化学工业株式会社Nissan Chemical Industries, Kowa and 和三共 (现在叫第一三共) 共同开发此药。 2003年9月, 该药在日本上市， 2005年2月, 印度公司 Zydus-Cadila 将该药引入印度。

   诺华公司最初开发过此药，名为NKS-104，并开展到针对高血脂症的二期临床，最终于2005年12月停止开发。

   日本日产化学工业株式会社拥有该化合物的制备专利，US-06310249，专利期至2019年7月22日。