2018年中国氯喹市场发展概况、销售情况、市场竞争格局及氯喹抗冠状病毒的作用及其安全性研究进展分析[图]

    1.抗疟药氯喹上市已超70年

    自1934年合成至今，氯喹的应用历史已近百年。氯喹最早于1934年由德国拜耳制药发现，其后经美国学界研究用于疟疾的治疗，并于1949上市成为抗疟药。氯喹对于各种疟原虫的红内期裂殖体均有较强的杀灭作用，能迅速、有效地控制疟疾的临床发作，亦可用于疟疾的预防。

    氯喹的抗疟作用机制复杂，尚未完全阐明。氯喹在中性pH环境下能自由进入疟原虫的溶酶体；进入后，溶酶体中的酸性环境使其质子化，无法穿出胞膜，进而浓集于疟原虫内。氯喹在高浓度时可以抑制蛋白、RNA和DNA的合成，但这些效应不太可能涉及到其抗疟作用。氯喹的抗疟作用可能主要是通过抑制疟原虫对血红蛋白的消化，作用于血红素的处置，减少疟原虫生存必须的氨基酸供应。超过半个世纪的安全应用是这一药物安全性的最好背书。氯喹应用的不良反应少见，既有证据表明即使长期服用达数年之久，不良事件的发生率也较低。氯喹所致的最严重的毒性作用是长期应用时，可能致视网膜黄斑病变，但在长期应用期间进行定期眼科检查即可预防。亦有研究表明，即使在怀孕期间，高剂量应用该药物的安全性也有保障（KlingerGetal,2001）。

    智研咨询发布的《2019-2025年中国磷酸氯喹片行业市场深度调研及投资前景分析报告》数据显示：羟氯喹和氯喹有何区别？羟氯喹于1944年在氯喹的基础上合成，并于1955年获美国FDA批准上市。氯喹和羟氯喹的区别在于氯喹中的一个乙基在羟氯喹中被羟基所替代。两者均属于4-氨基喹啉类衍生物，并具有相似的药效学和药代动力学特性，其中羟氯喹的效力更高，400mg的硫酸羟氯喹大约相当于500mg的磷酸氯喹（SchondorferCW,2015）。伴随着此类药物免疫抑制作用的发现，此后亦被广泛应用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病的治疗。此类自身免疫病亦是当前羟氯喹在我国主要获批的适应症（或由于发挥免疫抑作用时需长期应用）。但在学术研究中，氯喹和羟氯喹被认为均具有抗疟和免疫抑制的作用。磷酸氯喹说明书中虽“适应症”部分未列明自身免疫病，但“用法用量”部分亦有针对自身免疫疾病的用量指引。

氯喹和羟氯喹的比较

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    2.氯喹批文持有企业超二十家，在产者较少

    磷酸氯喹持有批文的生产企业约21家，涉及上海医药、白云山、精华制药、石药集团、昆药集团、众生药业、华北制药等上市公司。但近年实际生产者较少，由于其主要适应症为疟疾的预防和治疗，近年于我国的销售额也较低。2018年磷酸氯喹全国销售额约为168万元，其中四川升和药业市场份额达93.25%，其余为上海信谊天平药业（上海医药）生产。为应对疫情，众生药业已启动磷酸氯喹复产，并已投入临床使用。广药集团、精华制药、中国医药等也积极复产。

磷酸氯喹片全国销售额（万元）及同比增速

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磷酸氯喹片市场格局

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    硫酸羟氯喹国内仅上药中西制药（上海医药）持有生产批文，另有赛诺菲硫酸羟氯喹进口。由于主要适应症为自身免疫类疾病，该产品销售额远高于磷酸氯喹。至2016年，已是美国处方次数最多的135种药物之一。2018年我国硫酸羟氯喹销售额达10.92亿元，其中上药中西制药市场份额达75.54%，赛诺菲市场份额为24.46%。

硫酸羟氯喹片全国销售额（万元）及同比增速

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硫酸羟氯喹片市场格局

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    3.氯喹为何有抗新冠病毒作用？

    自20世纪90年代以来，氯喹在抗病毒领域的作用被广泛研究，在HIV、SARS、H5N1和MERS等病毒感染性疾病中亦有较成功的体外和动物实验数据支持。其中氯喹于人免疫缺陷病毒（HIV）的应用研究最为广泛，其抗HIV作用亦得到多项小型临床试验结果支持。2003年SARS爆发后的系列研究，也证明了氯喹于冠状病毒感染治疗的潜力。近日，我国学者于CellResearch发表通讯文章“Remdesivirandchloroquineeffectivelyinhibittherecentlyemergednovelcoronavirus(2019-nCoV)invitro”，提供了氯喹作用于新型冠状病毒的体外实验数据。

    体外实验表明低浓度氯喹即可有效抗病毒。该研究评估了7种药物的体外抗新型冠状病毒效果，其中包括氯喹、利巴韦林、喷昔洛韦、硝唑尼特、萘莫司他等5种FDA已批准上市的药物，以及瑞德西韦、法匹拉韦等2种著名的广谱抗病毒药物。结果表明氯喹和瑞德西韦在低μM浓度下即可有效阻断病毒感染，并且具有较高的选择性指数。

五种药物对新型冠状病毒体外抗病毒效果排序

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    抗病毒作用机制存在多种可能性。作为一种抗疟老药，氯喹于疟疾中的作用机制目前尚且未完全阐明，于病毒感染性疾病中的作用机制亦无定论。我们综合相关文献，认为可能存在如下作用机制：①氯喹最核心的作用机制之一为：以其自身的弱碱性改变相关细胞器的pH，这可能在其抗病毒过程中发挥重要作用。病毒进入机体细胞后，首先，需要溶酶体相关酶的作用辅助进行包膜水解和脱衣壳，以释放病毒的遗传物质。此后，除遗传物质的复制外，亦需要内质网、高尔基体等细胞器的参与进行病毒相关蛋白的加工，以组装形成新一代病毒。氯喹可积聚于上述溶酶体、内质网、高尔基体等酸性细胞器，影响其低pH特性，进而干扰病毒的上述复制步骤（SavarinoA,2003）。

    ②抑制ACE2受体的糖基化修饰或为另一主要机制：氯喹与糖基化转移酶之间可能发生特异性的相互作用，进而影响细胞表面受体的糖基化修饰。SARS病毒和新冠病毒通过其病毒表面的Spike蛋白与机体细胞表面ACE2受体结合，实现吸附。若ACE2受体糖基化修饰受到影响，则其与Spike蛋白的亲和力可能下降，病毒的吸附过程则因此受到抑制（SavarinoA,2006）。

氯喹对病毒复制过程的影响

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氯喹对SARS免疫发病机制的潜在影响

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    除抗病毒作用外，氯喹的免疫调节作用也被认为是其在新冠肺炎治疗中发挥作用的重要原因。病毒感染后肿瘤坏死因子α（TNFα）和白介素6（IL6）等细胞因子大量释放导致的过度免疫应答，是患者发展为重症的重要原因之一。研究表明氯喹可以抑制TNFα和IL6等细胞因子的产生和释放，进而调节这一免疫病理损害过程。

氯喹对免疫系统的影响

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    4、氯喹抗冠状病毒的作用

    1）抗SARS-CoV的作用

    2002年广东省陆续发现多例急性呼吸综合征（SevereAcuteRespiratorySyndrome，SARS）患者，至2003年全球有8000余人感染，死亡人数将近800，病死率达9.6%。患者感染后，潜伏期2-7d，会引起发烧、咳嗽、寒冷、肌痛和呼吸困难等症状，少数出现腹泻，感染后无症状发生率不高。对于SARS-CoV，并无特效药物，DeClercq等介绍了针对SARS-CoV表现出体外抑制活性的药物如氯喹、缬氨霉素、糖肽抗生素及钙蛋白酶抑制剂类药物；还有植物凝集素、橙皮素、甘草甜素和金三羧酸等化学成分。

    Vincent等体外研究发现，VeroE6A细胞在感染SARS-CoV前24h分别给予氯喹0.1，1.0和10.0μmol·L-1，与对照组相比，氯喹可以显著抑制SARS-CoV的增殖，抑制率分别是28%，53%和100%；感染SARS-CoV后的VeroE6A细胞即刻给予氯喹0.1-1.0μmol·L-1，其中0.1和1.0μmol·L-1处理后抑制率可达50%，而33和100μmol·L-1处理后抑制率可达94%；对感染后3和5h的VeroE6A细胞分别给予氯喹10，25和50μmol·L-1，抑制效果依然显著。由此推断，无论是在SARS-CoV感染前还是感染后，氯喹对SARS-CoV都可以发挥良好的抑制作用，特别是经氯喹预处理的VeroE6细胞对SARS-CoV感染具有耐受性，提示氯喹体外可以有效预防SARS-CoV感染。DeWilde等［18］检测了氯喹对感染SARS-CoV的VeroE6细胞的抗病毒活性。结果显示，氯喹在体外抑制SARS-CoV的EC50为（4.1±1.0）μmol·L-1，CC50>128μmol·L-1，SI>31。

    Keyaerts等检测了氯喹对感染SARS-CoV的VeroE6细胞的抗病毒潜力。结果表明，氯喹在体外抑制SARS-CoV的IC50为（8.8±1.2）μmol·L-1，近似于急性疟疾治疗期间达到的血浆浓度，且该数值远远小于50%的细胞抑制浓度CC50（261.3±14.5）μmol·L-1，提示氯喹可以抑制SARS-CoV诱导的VeroE6细胞系中的病毒复制，并指出氯喹可能是通过减少VeroE6细胞表面ACE2受体的末端糖基化、干扰SARS-CoV与ACE2受体结合而发挥抑制病毒复制的作用，可考虑用于预防和治疗SARSCoV感染。

    2）抗MERS-CoV的作用

    MERS-CoV是一种可引起人类呼吸系统疾病的β属冠状病毒。截至2019年，全球累计报告2494例MERS-CoV感染病例，死亡病例858例，病死率达34.4%。患者感染后，潜伏期5-12d，多数表现为发烧、发冷、咳嗽、呼吸急促以及胃肠道症状，无症状也有较高传播风险。

    针对MERS的治疗无特效药。Zumla等通过借鉴之前SARS的治疗经验，推荐了药物利巴韦林、利巴韦林联合干扰素、氯喹和硝唑胺，同时也推荐了HIV蛋白酶抑制剂、环蛋白抑制剂（环孢素和阿利斯福韦）以及化合物麦考酚酸。Alimuddin等在总结MERS-CoV感染的治疗方案和策略时提出，氯喹可以通过质子化积聚于溶酶体，升高细胞内pH值，抑制病毒复制，可以考虑用于冠状病毒的治疗。DeWilde等对348个药物进行了抗MERSCoV活性的筛选。研究表明，氯喹、氯丙嗪、洛哌丁胺和洛匹那韦对MERS-CoV有显著抑制作用，氯喹在体外抑制MERS-CoV的EC50为（3.0±1.1）μmol·L-1，CC50（58.1±1.1）μmol·L-1，SI为19.4。在该项研究中，作者同时检测了氯喹对表达绿色荧光蛋白的人冠状病毒-229E（HCoV-229E-GFP）的抑制活性。结果显示，氯喹在体外抑制HCoV-229E-GFP的EC50为（3.3±1.2）μmol·L-1，CC50>50μmol·L-1，SI>15。上述研究为氯喹抗MERS-CoV的感染提供了有力支持。

    3）氯喹抗COVID-19的作用

    COVID-19属于β属冠状病毒，有包膜颗粒呈现椭圆形，常为多形性。无症状感染者也可能成为传染源。临床症状以发热、干咳和乏力为主要表现，少数患者伴有流涕、咽痛、肌痛和腹泻症状。多数患者预后良好，传播力较强。香港中文大学的研究团队根据中国官方从2020年1月10日-1月22日公布的确诊患者数据，计算出基本传染数R0为3.30-5.47。ZHOU等研究指出，COVID-19基因组与SARS-CoV有79.5%的相似性，提示该病毒与SARS在同一亚属中，冠状病毒的S蛋白介导受体结合（S1区）和膜融合（S2区），对病毒感染宿主细胞起至关重要的作用。COVID-19和SARS-CoV属于不同的支链，但两者序列同源性较高，均通过细胞膜表面ACE2受体入侵宿主细胞。2020年1月国内一项生物学研究发现，COVID-19的S蛋白与SARS-CoV的S蛋白结构相似，可通过S蛋白与宿主细胞表面ACE2受体结合，从而感染宿主的上皮细胞。基于上述机制，且氯喹体外对SARSCoV的抑制活性已有研究证实，提示氯喹治疗COVID-19感染可能有效。中国科学院武汉病毒研究所与军事医学研究院毒物药物研究所的联合研究结果表明，在细胞水平上，氯喹（Sigma-C6628）能够抑制COVID-19感染的VeroE6细胞中COVID-19复制，其体外抑制COVID-19的EC90为6.9μmol·L-1；其IC50为1.13μmol·L-1，明显低于CC50（CC50>100μmol·L-1）［26］，提示氯喹的细胞毒性可接受。研究也指出，氯喹同时具备免疫调节作用，这可能会增强氯喹体外抗病毒的活性。GAO等报道，在中国进行的多中心临床试验中，治疗100多例COVID-19感染的肺炎患者。结果表明，氯喹在抑制肺炎恶化、改善肺部影像及缩短病程方面均优于对照组，且上述患者未见严重的氯喹不良反应。由此提示，氯喹对COVID-19导致的新冠肺炎具有明显疗效，且毒性可以接受。

    国家卫健委发布的第六和第七版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》以及广东省卫生健康委员会专家组在新型冠状病毒肺炎中的专家共识中，都明确指出了氯喹用于新冠肺炎的适应症、用法、用量和禁忌症等。氯喹成人使用时建议每日2次，每次500mg，疗程7d。不满18岁的儿童禁用，大于65岁老人禁用。肝肾功能不全、有血液系统基础疾病、视网膜疾病、听力减退或丧失以及精神类疾病的患者不推荐使用氯喹。

    5、安全性

    氯喹的一般不良反应为头晕、头痛、恶心、呕吐、腹痛等，严重的不良反应主要表现在皮肤、肝脏、血液系统、眼睛、神经、神经肌肉、心肌以及对妊娠的影响。过量服用氯喹（剂量2-4g）是致死性的，通常其致死原因是导致了继发性的心律失常。即使是低剂量的氯喹也有可能引起心脏毒性，娄匡华等［31］报道了一例无心脏病史的发热惊厥患者，在服用氯喹0.4g后，出现了口唇发紫、四肢抽搐、心跳呼吸停止、昏迷不醒的症状，最终死亡。Marguerite等利用Langendorff离体心脏灌流实验检测了氯喹10，30和100μmol·L-1对心脏功能的影响。研究发现，氯喹100μmol·L-1对心肌细胞有较显著的毒性，但未影响心肌细胞摄取葡萄糖的能力。体内给予雄性大鼠氯喹5mg·kg-1·d-（1等同于临床剂量0.81mg·kg-1·d-1），连续6周，可以显著降低主动脉输出量和心脏总功率。由此推断，氯喹长期低剂量（临床剂量0.81mg·kg-1·d-1）用药可以引起心肌功能障碍。

    氯喹的心血管不良反应需要重视，即使无心脏病史患者也需慎重使用，要注意患者的过敏史，剂量个体化，小剂量谨慎用药。服用氯喹的患者需注意，不得与有心脏不良反应的药物联合使用，如心血管类的洋地黄类药物（地高辛和洋地黄毒苷等）和抗心律失常药物；新冠肺炎患者极有可能合并细菌感染，需要联合使用抗菌药物时，由于喹诺酮类（莫西沙星和左氧氟沙星）和大环内酯类抗生素类也存在心脏Q-T间期延长的不良反应，不推荐联用。

    眼部病变也是氯喹常见的不良反应，新冠肺炎患者推荐日剂量500-1000mg，氯喹用于风湿病患者的日维持剂量为125mg。Nguyen等研究指出，氯喹药物剂量>2.3mg·kg-1·d-1时，随着治疗时间的增加，眼部病变的风险会显著增加。由此提示，随着患者使用氯喹的剂量和时间的增加，眼部不良反应的发生率也会增加。新冠肺炎患者使用氯喹推荐疗程不得超过10d，建议患者在使用期间进行眼科检查。如果已经患有视网膜病变或视力减退则不推荐使用。

    氯喹锥体外系的不良反应可能会在停药后自行消失，必要时可采取对症治疗。有研究报道了氯喹的血液系统不良反应［34］，虽然罕见，但是不推荐有血液系统基础疾病的患者使用氯喹，若长期治疗使用建议监测全血细胞数。对于6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症患者，使用氯喹的安全性未知，禁用氯喹，虽然目前缺乏支持这种风险的数据。

    针对妊娠期女性，研究报道，7例使用氯喹的妊娠妇女，母体治疗2-10h内，母体平均血药浓度与平均脐带血浓度无差异，未影响产程，新生儿尚未观察到不良反应。针对哺乳期女性，FDA批准的氯喹说明书提示，哺乳期服用氯喹可能造成婴儿发生严重不良反应。美国儿科学会认为，哺乳期可使用氯喹，但需要监测溶血性黄疸的情况；针对6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症婴儿，避免母乳。有研究表明，11名患有疟疾的哺乳期妇女单次口服氯喹600mg后，9d内从母乳中回收的最大母体剂量百分比为给药剂量的0.7%，长期治疗可能会使婴儿暴露更大浓度的药物剂量。妊娠期和哺乳期使用氯喹，缺乏充分证据，需要权衡利弊。