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历史上令人震惊的传染病事件、病毒致死率及传播力及2003年SARS疫情与2020年武汉新型冠状病毒疫情对医药行业的表现分析[图]

2020年03月02日 13:54:52字号:T|T

    一、历史上令人震惊的传染病事件,呼吸系统疾病是影响全球生命健康的大病种

    根据WHO2016年数据,2016年全球死亡5690万人,其中54%的都是由于TOP10死因。全球10大死亡原因中,由于传染性呼吸道感染疾病导致死亡人数约为300万人,排在TOP10的第三位。在收入较高国家,呼吸系统导致的死亡率明显降低,多是由于较好的卫生环境和医疗资源。

    2016年全球十大死亡原因

数据来源:公开资料整理

    呼吸系统疾病可分为:哮喘,气管炎,支气管炎,慢性阻塞性肺疾病,肺心病,肺结核等。其中SARS、MERS、流感等重大公共安全疫情都属于支气管炎相关疾病。

    近一个世纪以来,最受世界关注的疫情包括SARS,MERS,流感,均是由冠状病毒和流感病毒引起的。其中波及范围最广,死亡人数最多的当属流感,而SARS也由于其较强的毒性而受关注。

    1、流感病毒

    流感病毒有多种分类方式,以感染对象分为人、猪、禽等类型,其中感染人的又分为甲(A)乙(B)丙(C),主要根据其病毒表面的蛋白外壳的抗原性种类而区分。

    流感病毒由蛋白外壳、基质蛋白和内部的核酸物质组成,外壳上有两种重要蛋白,血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA),具有抗原性,同时神经氨酸还具有酶活性。病毒种类也可根据HA和NA的抗原性不同分为H1-15,N1-10,不同HA和NA的组合构成病毒多个种类。

    流感病毒形态

数据来源:公开资料整理

    HA和NA作用:病毒进化为非常简洁的结构和基因,无法自行生存和复制,必须依附细胞才能自我复制,主要流程包括:吸附-脱壳-生物合成-组装成熟和释放。HA则起到吸附的作用,使得流感病毒牢牢抓住细胞,吸附上去,然后被内吞进细胞,由于酸性环境使得病毒释放核酸,整合到宿主细胞,再指挥合成病毒组装所需要的物质,然后装配,装配好的新病毒在NA的作用下,可以破膜而出,约能释放出1000-100000个新病毒。

    熟知的奥司他韦,其实就是对NA的作用,使得病毒无法释放出去,限制了病毒的扩散,因此在病毒感染的初期是有效的,一旦病毒大量复制,效果就比较有限。

    流感病毒的核酸特性决定了其高度变异性。流感病毒核酸是多条单链RNA组成的,其中多条和单链是其高度变异性的原因。

    流感病毒的突变分为两种:抗原漂变(Antigenshift)和抗原转变(Antigendrift),漂变是较小的变异,转变是较大的变异。漂变多在病毒复制的时候,由于单链RNA,其修复机制比双链机制更弱,容易发生突变,同时也与宿主的免疫力选择有关。而转变多由于基因重排导致,与单链核酸的特性有关,比如感染2种不同病毒,产生重组后,HA或NA或者两个都会抗原转变(比如H1N1-H2N1,H1N1-H3N2等)。由于流感病毒的高度变异性,疫苗的研制通常在流感后4-6月才能研制完成。因此每年WHO都会对病毒突变方向做预测。

    在感染人类的三种流感病毒中,甲型流感病毒有着极强的变异性,乙型次之,而丙型流感病毒的抗原性非常稳定。

    2、西班牙流感

    有记载的流感病毒最早是在公元前412年,而最知名的是1918年西班牙大流感。本文以西班牙大流感为视角,回到1个世纪前,去了解这场席卷全球,感染超过5亿,死亡人数超过4000万人的人类之殇(WHO数据),也有现代科学家认为,西班牙大流感感染约5亿,死亡人数在5000万-1亿之间。

    最早的来源并非是西班牙,大概率是美国的堪萨斯州。这次流感总共有3次反复,最早起始于1917和1918年交界的时候,而最致命的是1918年8月来袭的第二波流感。时值正处于一战敏感时期,为了避免影响士兵战斗的士气,美国、欧洲等国家控制媒体,关于流感的报道寥寥无几,而西班牙中立国则大篇幅报道流感疫情,因此被命名为西班牙流感。

    病毒与人类是一场博弈,病毒由于必须依附宿主,因此要在毒性和感染性间保持一定的平衡,过强的毒性往往只能在小范围传播。100多年前,全球交通并未有如今的发达,理论上,全球性的传播可能性比较低,然而战争而导致的人员流动,是这场流感能大范围爆发的原因之一。最早从军队开始,逐步开始波及到平民。

    对病毒的误判也是其重要原因之一。比如美国费城,在1918年9月28日政府忽视科学家的建议,依然大规模举办自由公债游行,大量的人员聚焦成为了爆点。72小时候,费城出现了大量患病人员,并且已经有了致死性。1918大流感发病进程非常快,通常2-4天就有明显症状,甚至更短时间。流感造成每天几百例新发到每天成千上万人新发,从一两个死亡病例到几百人死亡,只用了短短10天。有记载,费城遍地尸殍,尸堆成山。由于病人死前由于肺部感染,多有紫绀现象,很多人呈现全身发黑,民间谣传黑死病再度来袭,而比疾病更可怕的,则是人们心里的恐惧。

    病毒的波及范围之广,毒性之烈,也属历史罕见。最终死亡人数超过一战死亡人数,更可怕的是,死亡人数中,绝大多数是青壮年,免疫力越强,死亡越快。通常流感的死亡人数与年龄的关系呈现“U”形,而西班牙流感呈现的是“W”形,被当时医生称为双重死亡。

    感染流感的病人,多死于肺炎所导致的窒息,而当时死亡人数多为年轻人的现象也引起了大家的关注。可能的原因是免疫力强的人,会引起细胞因子风暴,白细胞等身体卫士不断涌入肺部,过激的免疫应答使得肺部变的实质化,健康的肺部是富有弹性的疏松结构,几万个肺泡可以不断交换氧气保证身体各个组织的氧气需求,而致密化的肺部无法完成应有的功能,最终在过激免疫应答中死亡。

    这次流感最终感染人数多达5亿,占当时人口约30%,肆虐18个月后神迹般消失,似乎从未出现过一般,然而却给人类留下了巨大的伤痛,也留下了更多难解的谜题。在自然面前,依然是渺小的,无力的,除了感恩在科学前沿孜孜不倦探索的科学家们,依然要保持一颗敬畏之心。如果说1918是场天灾,那么2003年的SARS大概率就是一场人祸。

    3、冠状病毒

    冠状病毒最早是1937年首次分离出来,1965年首次从人身上分离出来,1975年正式命名,目前只感染脊椎动物。根据病毒的血清学特点和核苷酸序列的差异,冠状病毒科分为冠状病毒和环曲病毒两个属,分为多个种类,现在人类冠状病毒有6种,分别是229E,OC43,HKU1和NL63,MERS-CoV和SARS-CoV,2019年的第7种新型冠状病毒被WHO命名为2019-nCoV,与SARS有约80%相似度。

    需要强调下:人和哺乳动物基因相似程度很高,比如灵长类相似度>90%,主要是因为真核细胞结构类似,同时98%是非编码基因,不表达。而病毒基因组本身比较小,作为病毒中的巨人,约3万个碱基,最新的文献报道,全基因组与SARS-coV有79.5%相似性,病毒的非编码区很少,在进化过程中保持高度的效率,因此这个相似度已是比较相似。

    病毒的宿主分为天然宿主和中间宿主,根据2017年石正丽团队的研究,SARS的第一宿主是中华菊头蝠,如何从天然宿主传播到人类,目前还未有明确定论。本次2019-nCoV的源头可能来自蛇也可能来自蝙蝠,目前还尚未有定论,但是几乎确定的是,他们都来自野生动物。

    蝙蝠是比较特殊的生物,常年保持高温状态,体内是大量病毒寄生虫的储存库,比如熟知的一些烈性病毒,如埃博拉,尼帕病毒等,蝙蝠已经比较适应体内藏毒的状态,而接触蝙蝠的人类则无法适应,虽然尚不清楚是否为食用野生动物导致的SARS和新冠状病毒,但是也再次警示世人,食用一些非养殖检疫的肉类,确实会带来很多未知的风险,对世界对自然保持该有的敬畏之心,是人类应该要有的常识。

    二、病毒致死率及传播力分析

    根据黄朝林教授等2020年1月24日发表在Lancet上的学术论文《Clinicalfeaturesofpatientsinfectedwith2019novelcoronavirusinWuhan,China》,首诊的41个患者死亡率为15%,但随着确诊人数的增多,轻症患者确诊比例升高,截至到1月29日全国死亡率持续下降至2.18%(vs.SARS全球死亡率9.6%,中国境内死亡率7%)。

    2003年SARS全球患者数及死亡率

数据来源:公开资料整理

    传播力尚在研究,并未达成一致预期国际和国内目前发表了多个关于新型冠状病毒的流行病学模型,感染人数预测无疑都非常的大。2020年1月29日上海华山医院感染科对本次疫情的评论:

    1)严格意义上,R0(基本传染数)是指在没有外力介入,同时所有人都没有免疫力的情况下,一个感染到某种传染病的人,会把疾病传染给其他多少个人的平均数。换句话说,是描述“如果什么防控措施都不做,大家都是易感人群时,一个患者能传染给几个人”的一种“最坏的情形”。但实际上R0是可以通过人为来干预的。

    2)1月23日WHO曾经初步评价了病毒,官方给予R0值1.4~2.5(至今没有调整),小于SARS的2.2~4.2。但部分论文给出的假设值均在3以上;

    3)R0目前难以确定。目前正处于春运期间,与03年SARS时期不同,全国人员大幅流动,是一个非常特殊的时期。在疫情确定人传人之后,湖北采取了全省封城的举措,同时公众的防护意识变得更强。R0值相比疫情发展初期应该有了大幅的下降。

    重症率不高,发烧和干咳仍然是主要症状根据黄朝林教授和高福、王辰两位院士发表在Lancet上的两篇文章综合判断:4)重症率显著低于MERS和SARS。在首诊的41个患者中,其中有13个患者经历过ICU,比例达到40%。但其中仅有4人经历过有创机械通气(俗称插管,其中2例是普通机械通气,2例为ECMO),比例不到10%,显著低于MERS和SARS的80%和14~20%。

    新型冠状病毒,MERS,SARS统计学临床症状

数据来源:公开资料整理

    5)发烧干咳仍然是最主要的临床症状,分别占整体的98%和76%。目前媒体也通报出现了无症状且有传播能力的隐匿携带者(既无临床症状也无法通过RT-PCR确诊)。因此加强防护从自身做起更靠谱;

    6)高龄患者及患有基础代谢疾病患者的危险性更大。可以看到首诊的41位患者中有接近一半的65岁以上患者接受了ICU治疗,显著高于其他组别。因此叮嘱家中老人加强防护和避免感染是防护的重中之重。

    首诊41位患者分年龄层统计

数据来源:公开资料整理

    1、疫情面面观

    全国情况:累计确诊数仍在上升但上升势头不足,随确诊数增多死亡率下降。截至2020年1月29日24时,全国累计报告确诊病例7711例,累计疑似病例12167例,累计死亡病例170例,累计治愈出院病例124例。目前,全国累计确诊病例仍在上升,但上升趋势不足,自疫情发展以来,1月28日单日新增确诊病例首次出现下降情况。同时,随着确诊人数的快速增多(死亡率分母变大),死亡率在不断下降。分析疑似病例可知,由于待排查人数较多,新增疑似病例仍在不断上升,但增速呈下降势头。

    全国新型冠状病毒累计确诊及疑似人数

数据来源:公开资料整理

    全国新型冠状病毒累计死亡及治愈人数

数据来源:公开资料整理

    全国新型冠状病毒日新增确诊数

数据来源:公开资料整理

    全国新型冠状病毒死亡率

数据来源:公开资料整理

    全国新型冠状病毒新增疑似病例数

数据来源:公开资料整理

    湖北情况:武汉疫情已相对稳定,但黄冈和孝感挑战仍较大。目前,武汉市疫情已基本进入稳定阶段,28、29日的新增确诊病例数维持在300-400之间。除武汉外的湖北其它地区新增病例数仍处于快速上升阶段,其中黄冈市和孝感市面临较大挑战。

    武汉市新增确诊病例已进入相对稳定期

数据来源:公开资料整理

    湖北省除武汉外前五大累计确诊病例城市(1月29日数据)

数据来源:公开资料整理

    湖北省外情况:新增确诊例数仍在上升,但增速下降。目前,湖北省外的新增确诊病例数仍在持续上升,但增速逐渐下降。疫情增长势头可能已一定程度得到遏制。

    湖北省外新型冠状病毒新增确诊病例数及增速

数据来源:公开资料整理

    以下计算均使用1月29日的最新数据,其中死亡率=累计死亡例数/累计确诊例数;治愈率=累计治愈例数/累计确诊例数:

    发现一:死亡率上武汉显著高于湖北,湖北又显著高于外省

数据来源:公开资料整理

    发现二:治愈率上湖北高于外省,且整体呈现下降趋势

数据来源:公开资料整理

    发现三:以外省数据看,2019-nCoV致死性非常低,没想象的糟糕

数据来源:公开资料整理

    2、原因分析

    分析一:死亡率上武汉显著高于湖北,湖北又显著高于外省:造成该结果的原因可能包括:

    各地新型冠状病毒感染者死亡率变化

数据来源:公开资料整理

    1)省内可能仍存在大量“库存”未确诊轻症患者,当前确诊数量显著小于实际数量。在疫情发展初期,受确诊流程复杂、检测能力不足影响,武汉/湖北每日确诊病人数量有限,且危重症患者得到优先诊疗(医疗资源不足),轻症患者或存在大量“库存”未确诊者。所以武汉/湖北目前确诊数量应该显著小于实际数量,且确诊患者中重症/危重症比例显著高于外省。但随着标准试剂盒的研发简化了确诊流程,1月27日,武汉市迎来首个确诊高峰,轻症患者后续有望大量检出,湖北省内死亡率有望逐渐下降(分母逐渐变大)。

    各省市确诊患者中重症/危重率

数据来源:公开资料整理

    武汉市新增确诊病例数

数据来源:公开资料整理

    2)湖北省内(除武汉)及省外患者多为迁徙的青壮年,免疫力较强;而武汉市内各年龄人群无差异暴露,中老年易感人群保护不足,死亡率相对较高。

    3)疫情起源于湖北武汉,外省病患多处于疾病早期阶段,多数还没发展到死亡案例。

    分析二:治愈率上湖北高于外省,且均呈现下降趋势:1)首先,由于累计确诊人数的快速上升(治愈率分母变大),但治愈例数变化缓慢(分子变化不大),湖北省内、省外、及全国的治愈率均呈现下降趋势。治愈例数变化缓慢主要是因为病人出院的标准相对严格且观察周期较长(病人的出院标准为:临床症状基本缓解,体温正,两次核酸检测均为阴性);2)湖北省内的治愈率目前高于省外,可能与出院观察周期较长,而疫情最早起源于湖北,省内部分患者已通过观察期成功治愈出院,而省外大多病例仍处于疾病早期阶

    各地新型冠状病毒感染者治愈率变化

数据来源:公开资料整理

    分析三:以外省数据看,2019-nCoV致死性非常低,没想象的糟糕。对于确诊案例,湖北省外的统计相对更加准确,因为外省对于从武汉/湖北输入的人员高度关注并进行重点隔离与监测,所以此处采用外省的死亡率进行比较。外省(2019-nCoV)目前的死亡率仅0.3%,与社区获得性肺炎(1%-5%)、SARS(全球9.6%)等相比,致死率较低。

    新型冠状病毒致死率非常低

数据来源:公开资料整理

    3、新型冠状病毒趋势预判

    接下来根据现有数据进行简单的趋势预判,并非专业的医学分析,不足之处望大家批评指正。

    看法一:武汉进入“清库存”阶段,危重症与死亡比例预计逐步下降伴随着试剂盒的研发与检测的逐步放宽,武汉市确诊人数逐步上升。1月16日之前,标本需在国家CDC进行检测,1月17日起检测下放至省CDC进行,每天检测200例左右。1月24日起,武汉市可以检测确诊的范围扩大到有检测资质的9家医院,日均的检测处理能力达2000例,1月30日进一步扩大至28家医院,检测能力达4000例每天。

    在疫情发展初期,武汉市每日确诊病人数量有限,危重症比例高出其他地区近10个点,提示大量轻症患者未得到诊治。随着检测能力与效率的提升,1月27日确诊人数出现了激增,随后两天回落至300-400例的水平。确诊人数激增后的回落表明轻症患者开始得到诊治,未来几天随着库存轻症患者的确诊,武汉累计确诊人数仍将较快上升,但重症率与死亡率会出现明显下降。

    湖北省重症/危重症比例与死亡比例呈现下降趋势

数据来源:公开资料整理

    看法二:武汉市医疗资源紧张态势开始缓解,后续保障较为充足武汉1月27日确诊人数的激增并不代表疫情防控形式的恶化,反之,这是一个医疗资源紧张局势开始缓解、防控开始奏效的信号,表明武汉前期积攒的大量待确诊病人开始得到排查诊治。

    结合人口流动数据,将武汉与全国其他地区情况对比来看,假设:1)武汉市民中感染者比例在留在武汉与离开武汉市民中相同(实际可能存在偏倚);

    2)留在武汉与离开武汉市民拥有相同的基本传染数R0(单名感染者平均可以传染给人的数量);3)全国其他地区医疗资源充足,对武汉地区返程人员进行登记与居家隔离,假设患者能够得到充分诊断,那可以得出一个推论,武汉市尚未得到确诊的病人中很多为轻症患者(截至2020年1月29日湖北省外地区平均重症率约为12%)。

    当前武汉“10+10”模式下可提供床位数5311张,同时第三批14家医院和2家民营医院正在按照征用要求,抓紧改造。新建的火神山、雷神山医院计划是2000—2300张床位,预计2月5日前,武汉将提供13000余张床位备用。考虑部分无症状感染者以及居家隔离治疗的轻症患者,武汉市医疗资源紧张态势开始缓解,后续保障较为充足。附:春运期间武汉市迁出人口去向统计:1)卫健委发布会上公告,春节期间约500万人离开武汉,约900万人仍留在武汉;2)百度迁徙地图显示,春运期间离开武汉人员中近68%流入了湖北省内,近32%流向全国其他地区,其中河南、湖南、安徽、江西、广东排名前五;

    春运期间武汉人口流动去向

数据来源:公开资料整理

    武汉流入排名居前的省份疫情较为严重

数据来源:公开资料整理

    看法三:北上广地区为疫情防控的重要堡垒以当地确诊人数/流入武汉人数来衡量相关地区的疫情防控力度,数据标准化之后北上广等疫情防控能力更强、响应更快的地区传染指数反而更高,除去当地人口流动大、密度高等原因,另一个合理的解释可能是武汉封城前部分疑似患者主动前往北上广等医疗资源丰富地区就诊,造成该地区武汉输入者中感染者比例更高,由此看来,北上广地区疫情防控责任重大。另外看到河南省传染指数显著低于全国平均水平,反映出其及时到位的防控工作。

    每一万个武汉地区流入者造成的累计确诊人数

数据来源:公开资料整理

    随着春节返程潮的来临,北上广等地区将成为疫情防控的重要堡垒,各地政府也陆续发布延迟返工、延迟开学的通知,疫情防控进入下一个重要时期。在文章的最后,提示大家注意春节返程中的自我防护与返程后的居家隔离。相信,只要全国上下每个人都尽自己的努力去降低R0,期待的拐点就会早日到来。

    三、复盘SARS:控制得力,影响迅速消除

    2003年SARS疫情与2019年武汉新型冠状病毒疫情有很多相似之处,如:起因、发病机制、传播途径和易感人群等,因此通过复盘前者发展过程及应对措施,以期对新型冠状病毒疫情后续发展及影响做一些预判。

    2.1与2019-nCoV疫情类似:突如其来,迅速进展2019-nCoV疫情确诊人数与疑似病例人数从1月20日以来快速攀升,全国绝大多数省份启动重大突发公共卫生事件Ⅰ级响应,来势凶猛。同样,03年SARS疫情也是突如其来并且进展迅速。

    2002年12月首发病例突然出现,在没有良好应对措施背景下,疫情快速进展,仅两个月时间就进入爆发阶段,并最终扩散至东南亚乃至全球,直至2003年6月才被逐渐消灭。

    SARS疫情的发展大体可分为三个阶段:集中期、扩散期和稳中有降期。

数据来源:公开资料整理

    2003年SARS全球疫情累计趋势情况(单位:个)

数据来源:公开资料整理

    回顾SARS疫情,发现国家从4月份开始实施防控措施,但效果全面显现表现在5月份。应急政策与措施主要包括三个方面:全民动员抗击“非典”、疫情对民众全面公开;管制公共场所、交通与人群集体活动;确定定点医院、集中收治SARS感染者。其中,小汤山医院的设立基本杜绝了SARS的医院传播途径,使发病热点区域迅速缩小。

    2003年4月国务院连续5周常务工作会议讨论非典防治工作

数据来源:公开资料整理

    从累计感染病例和死亡病例数来看,二者存在较大差别。虽然2019-nCoV疫情周期尚未结束,但确诊人数已经超过SARS,显示出更强的传染能力。从死亡比例来看,前者显然更低,致病能力明显低于SARS病毒。

    2019-nCoV和SARS累计报告病例数对比情况(单位:个)

数据来源:公开资料整理

    2019-nCoV和SARS累计死亡病例数对比情况

数据来源:公开资料整理

    2003年SARS全球部分地区病例情况及死亡率

数据来源:公开资料整理

    综合来看,在SARS疫情中所积累的经验教训和防控措施,将会更有利于对此次2019nCoV疫情进行防控。虽然新冠病毒感染人群规模更大,但致病能力显著低于SARS病毒。随着春节期间各项防控措施的落地,疫情控制预期相对较好。

    四、对A股的影响:短暂承压,医药板块有所表现

    疫情紧张对“春季躁动”行情有影响,医药行业相对收益明显。SARS疫情从2003年3月底开始趋于严重(扩散加剧),紧张情绪一直延续到5月中旬。可以看到,此时间周期前半段A股整体上还是延续“春季躁动”行情,在疫情严重后有急速下跌的恐慌反应。相对而言,医药行业对疫情反应较大,有显著相对收益。

    SARS疫情期间(2002.12-2003.07)医药生物行业指数相对表现

数据来源:公开资料整理

    医药行业在疫情快速进展时会迅速上涨,各细分板块存在明显差异。从历史数据来看,2003年3月26日-4月28日SARS疫情趋于紧张期间,行业涨幅达到12%。各子板块中,以化学制药(+16%)和医药商业(+13%)表现最为靠前,生物制品(+9%)和中药(+9%)也有所表现,相比之下,医疗器械和化学原料药行情一般。从个股来看,天坛生物、九芝堂、同仁堂和华润三九等企业表现最为出色。

    医药行业快速上行期间(03.26-04.28)各子板块表现情况

数据来源:公开资料整理

    SARS疫情紧张周期(3月26日-4月28日)医药行业个股表现情况

数据来源:公开资料整理

    相关报告:智研咨询发布的《2020-2026年中国医药品行业市场供需规模及投资风险预测报告》 

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