溶瘤病毒有望释放巨大市场潜力，全球市场有望达百亿美元【图】

    一、溶瘤病毒的发展情况分析

    1、免疫疗法为肿瘤治疗革命性理念， 2022 年市场将达千亿量级

    溶瘤病毒是肿瘤免疫疗法重要方向，市场潜力巨大：肿瘤免疫疗法目前已成为抗肿瘤药物市场的中坚力量，全球市场规模预计将会从2016年的430亿美元增长到2022年的近千亿美元，占据抗肿瘤药物市场超过一半的份额，年复合增长率达到14.6%。溶瘤病毒是肿瘤免疫疗法的重要分支，2015年T-vec的获批标志着溶瘤病毒疗法的成熟。近期，溶瘤病毒联合用药的临床试验频传喜讯，各大制药公司也在通过合作/并购等方式积极布局溶瘤病毒药物，十亿美元级并购频现。相较于其他肿瘤免疫疗法，溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势。溶瘤病毒有可能成为继免疫检查点抑制剂药物之后的另一重大突破。

    肿瘤目前已经是继心血管疾病的世界第二大死因，全球有近 1/6 的死亡是由癌症造成的。《2015 全球癌症统计》数据显示， 2012 年全球新增约 1410 万例癌症病例，癌症死亡人数达 820 万。预计到 2025 年，全球每年新增癌症病例数将高达 2449 万例。相应的，抗肿瘤药物自 2007 年超过降血脂药物后，销售规模一直处于全球医药市场的首位，从 2010 年的 564 亿美元增长到 2016 年的 912 亿美元，增速逐年增长， 2016 年同比增速达到 15.5%，预计未来仍会以超过 12%的增速持续增长，远高于处方药市场的 6%增速。

全球肿瘤新发和死亡人数逐年增加（单位：万人）

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    相关报告：智研咨询网发布的《2018-2024年中国药品行业市场深度调研及投资战略分析报告》

    目前，全世界有20余种病毒被用于溶瘤病毒研究，理想的溶瘤病毒在安全性方面应该能够有效降低对患者和人群的风险：对于患者，应具有肿瘤选择性、正常组织非致病性、体内非持续存在、遗传（基因）的稳定性；对于人群，除具备以上特点外，还应具有非传染性、人群对该病毒已经广泛免疫。

    临床上常用的溶瘤病毒种类包括DNA病毒和RNA病毒，DNA病毒以腺病毒、单纯疱疹病毒和牛痘病毒为代表，RNA病毒以呼肠弧病毒、麻疹病毒和弹状病毒为主。

不同种类溶瘤病毒正在进行的临床试验数量统计

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    我国国产创新药是站在海外医药企业巨人的肩膀上逐步发展起来的，这点与 70 年代的日本类似，是基于欧美跨国药企的研究基础之上的“微创新” ，所以海归人才，尤其是带着海外项目回国的高端人才就尤为重要。

肿瘤、心脏内科、神经内科医生分布情况（人）

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    销售限制性因素有望解除，市场或迎来爆发：目前已上市的安柯瑞和T-vec获批上市后的销售额并不惊艳，两大主要限制因素为：（1）无颠覆疗效，获批适应症有限；（2）给药途径（瘤内注射）限制临床使用。然而，近期溶瘤病毒联合其他抗癌药物针对多种癌症的临床试验不断有显著疗效报道，通过静脉注射给药的溶瘤病毒研究也不断取得新进展，最快产品即将进入III期临床。随着临床研究的不断发展，这两项限制溶瘤病毒市场规模的因素有望解除，或为溶瘤病毒药物市场的爆发奠定基础。

    2、近十几年，溶瘤病毒可以通过诱导机体的抗肿瘤免疫反应来杀伤肿瘤的机制逐渐明确

    自 2011年德国科学家 Jean Rommelaere第一次在文章中将溶瘤病毒疗法称作肿瘤免疫治疗以来，溶瘤病毒目前已经被大众接受作为肿瘤免疫治疗的重要分支。 而相较于其他肿瘤免疫疗法，溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势。

    由于病毒基因组小，相对易于通过基因工程手段进行多种改造，且病毒的改造和包装是生物医学常规试验手段，技术相对成熟，价格也相对低廉。 因此，溶瘤病毒更容易利用自身的特征和癌细胞与正常细胞的不同来做相应的改造，做到特异性靶向癌细胞。

    由于大部分癌细胞自身清除病毒的机制受损（如正常细胞清除病毒的关键因子蛋白激酶R (PKR)在癌细胞中缺失）， 所以病毒更容易在癌细胞中复制扩散。 另外，近几十年，随着研究的不断深入，科学工作者们利用癌细胞和正常细胞中很多信号通路和代谢等的不同，通过筛选特异病毒品种和改造病毒基因组，不断提高溶瘤病毒对肿瘤的靶向性，降低其对正常细胞的危害，提高安全性。 例如：已获批的 T-vec 敲除了 HSV-1（单纯疱疹病毒 1 型） 的γ34.5 基因，γ34.5 基因可以抑制正常细胞对病毒的清除机制，γ34.5 基因敲除后，病毒不能在正常细胞

    中复制；而癌细胞中这一机制缺失，γ34.5 基因敲除后不影响病毒在癌细胞中的复制。

    目前处于 III 期临床的 JX594(Pexa-Vec)敲除了牛痘病毒（vaccinia viruses）的 TK（胸苷激酶， thymidine kinase） 基因，而病毒的复制与细胞中 TK 水平有关，所以敲除了 TK 的JX594 仅能在 TK 活性高的癌细胞中进行复制，不能在正常细胞中复制（正常细胞 TK 活性低）。
CG0070 是在腺病毒主管复制的基因 E1A 前加了 E2F-1 启动子， E2F-1 受视网膜母细胞瘤抑制蛋白（Rb）的调控， 而 Rb 在膀胱癌中缺失， Rb 的缺失激活 E2F-1 的转录活性，使得 E1A 基因表达，病毒可以特异性在膀胱癌中复制。

    Reolysin 是未经改造的野生型呼肠孤病毒， 其增值依赖 Ras 信号通路的激活，所以仅能在 Ras 激活的癌细胞中特异性增值。

    随着对癌症特征的不断研究和病毒改造技术的不断成熟，靶向性更好、杀伤效率更高的新的溶瘤病毒品种也在不断涌现。 例如， 柯萨奇病毒 CAVATAK（CVA21）可特异性结合高表达 ICAM-1（intercellular adhesion molecule-1）蛋白的癌细胞； 改造的腺病毒Ad5/3-Δ24，可以特异性结合卵巢癌中高表达的整合素（integrins）； SG7011let7T 将腺病毒复制蛋白 E1A 带上在正常细胞中高表达而肿瘤细胞中低表达的 microRNA 的靶标序列使 E1A在正常细胞中被降解，在癌细胞中特异高表达，从而达到在癌细胞中特异性复制等。

目前已获批和处于 III 期临床的溶瘤病毒产品

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    目前已有 3 个溶瘤病毒产品获批上市，其中 T-vec (Talimogene laherparepvec, Imlygic)是目前 FDA 批准上市的唯一一个溶瘤病毒产品，在 2015 年 10 月获批上市用于晚期黑色素瘤的治疗。另外有 6 个溶瘤病毒产品处于 III 期临床研究阶段。

    3、溶瘤病毒联用获疗效突破，有望释放巨大市场潜力

    2015 年 10 月， FDA 批准 T-vec（Talimogene laherparepvec, Imlygic）用于手术切除后复发的黑色素瘤的不可切除病灶的局部治疗，是 FDA 批准的第一个溶瘤病毒疗法。但由于

    （1）仅有不到 10%的黑色素瘤患者适合 T-vec 的治疗。 因为黑色素瘤患者进展到不可切除但又不需要激进系统治疗的病人并不常见；

    （2） T-vec 用于上市申请的 III 期临床试验疗效并不显著，仅比对照组提高了 4.4 个月的中位生存期；

    （3） 2015 年后治疗黑色素瘤临床效果更好的新药 Yervoy、 Opdivo、 Keytruda 等连续获批;

    （4）医护人员对于基因工程改造病毒这一全新的癌症治疗方法的接受需要时间；

    （5） Amgen 的团队并不擅长销售此类产品。

    使得 T-vec 每年的实际销售额并不高。 T-vec 上市后经过半年的推广， 2016 年第二季度后销售趋稳。 2017 年 T-vec 的销售额仅为 4233 万美元。

T-vec 的销售情况

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    但是， 溶瘤病毒疗法由于其良好的安全性和多途径杀伤肿瘤的机制，使得其在肿瘤联合用药领域存在巨大的市场潜力。近期溶瘤病毒与其他抗癌药物的联合用药的实验结果接连公布，溶瘤病毒在联合免疫检查点抑制剂等方面都显现出良好的抗肿瘤效果。甚至在 PD-1 抑制剂治疗效果不佳的三阴性乳腺癌和脑瘤中也显示出良好的抗肿瘤效果（在临床前研究中对三阴性乳腺癌的治愈率达 90%），颠覆了业内对溶瘤病毒治疗效果不看好的传统认识。

    1986年第一个癌症免疫治疗药物IFN-α获批用于毛细胞白血病。截至2017年，已有26个肿瘤免疫治疗药物获批。近几年，几款临床效果显著的免疫治疗药物，尤其是肿瘤免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4等）、细胞治疗和靶向CD3的双向抗体的获批，促进了肿瘤免疫治疗市场规模的迅速增长。

    随着新的免疫治疗药物不断进入市场和现有免疫治疗药物新适应症的不断获批，保守估计，该市场仍将以14.6%的增速增长，预计2022年将达到近千亿美元，占据抗肿瘤药物市场超过一半的份额。

全球肿瘤免疫治疗市场规模

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    由于病毒基因组小，相对易于通过基因工程手段进行多种改造，且病毒的改造和包装是生物医学常规试验手段，技术相对成熟，价格也相对低廉。因此，溶瘤病毒更容易利用自身的特征和癌细胞与正常细胞的不同来做相应的改造，做到特异性靶向癌细胞。

    由于大部分癌细胞自身清除病毒的机制受损（如正常细胞清除病毒的关键因子蛋白激酶R(PKR)在癌细胞中缺失），所以病毒更容易在癌细胞中复制扩散。另外，近几十年，随着研究的不断深入，科学工作者们利用癌细胞和正常细胞中很多信号通路和代谢等的不同，通过筛选特异病毒品种和改造病毒基因组，不断提高溶瘤病毒对肿瘤的靶向性，降低其对正常细胞的危害，提高安全性。

    4、溶瘤病毒， 全球市场有望达百亿美元

    目前已上市的 T-vec 的年平均费用约为 5.4 万美元：单价： 4872.45 美元（100 百万个 PFU/ml）； 57.20 美元（1 百万个 PFU/ml）用量：首次注射 3 周后进行第二次注射，然后每两周注射一次，持续至少 6 个月，

    首次注射 1 百万 PFU/ml，后续每次 100 百万 PFU/ml

    年平均治疗费用： 53654.15 美元=11×4872.45+1×57.2 美元PD-1 抑制剂的年平均治疗费用约 15 万美元，预计全球峰值销售额为 300 亿美元，假设溶瘤病毒单用及联用可以实现与 PD-1 抑制剂覆盖同样数量的患者，则溶瘤病毒未来的峰值销售额可达 100 亿美元。

    同样，预计中国 PD-1 抑制剂的峰值销售额约 300 亿人民币，则溶瘤病毒在中国的峰值销售额也约为 100 亿元。

    未来随着溶瘤病毒疗法在癌症联合用药潜能的不断释放、适应症的不断扩大和医护人员接受程度的提高，溶瘤病毒联合用药有望复制 PD-1 抑制剂的发展路径，迎来市场潜力的大爆发。

    溶瘤病毒是指一类天然的或经过基因改造后可特异性的攻击和破坏癌细胞、而对正常细胞损伤较小的病毒。很多病毒都有溶瘤作用，但大多数病毒病具有较强的病原性，并不能直接用来治疗肿瘤。目前临床研究较多的大部分是经过基因改造的溶瘤病毒，如腺病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒、柯萨奇病毒。也有少数天然的未经改造的溶瘤病毒，如呼肠孤病毒。其中以基因改造后的腺病毒和单纯疱疹病毒研究最广。

    溶瘤病毒作为一种新型的肿瘤治疗方式一直广受关注，但是目前获批的有的两款溶瘤病毒安柯瑞和 T-vec的销售并不惊艳。PDB样本医院中安柯瑞 2016年的销售额仅为 770万元， 2017 年 T-vec 的销售额也仅为 4233 万美元。 我们认为销售受限的主要原因在于

    （1）无颠覆疗效，获批适应症有限；

    （2）给药途径（瘤内注射）限制临床使用

    但随着临床研究的不断发展，近两年溶瘤病毒在联合用药方面不断有颠覆性临床疗效报道，尤其与 PD-1 抑制剂的联合用药方面， 证明有颠覆性临床效果，副作用少且可控，并且联用协同效应产生的机制也逐渐清晰。另外，溶瘤病毒给药方式也不断有新的突破，使得其他更便捷的给药方式（如静脉注射给药等）成为可能，有利于溶瘤病毒用药范围的扩大。

安柯瑞在 PDB 样本医院的销售额增长趋势

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    溶瘤病毒的联合用药有望释放溶瘤病毒巨大的市场潜力。目前除了已获批的 T-vec 之外，其他 6 个处于 III 期的溶瘤病毒产品中，有 5 个（除 CG0070）都在进行联合用药的临床试验。

目前处在临床 III 期的溶瘤病毒产品汇总

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    早期的联合用药主要都是与传统肿瘤治疗方式（放、化疗等）的联合用药，随着免疫检查点抑制剂的获批，近两年与免疫检查点抑制剂的联合用药开始广泛进行。

已上市和 III 期临床阶段溶瘤病毒药物的联合用药临床试验情况（试验个数，截至 2018 年 4 月）

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    据美国疾病控制与预防中心报道，美国黑色素瘤发病率逐年增长， 2017-2018 年发病人数高达 9 万，而死亡率却呈下滑趋势，并且五年存活率长期保持在 91.5％，这或多或少受益于近年来医药领域在生物药、靶向药等方面不断的创新和发展。美国国家癌症研究所指出晚期不可切除复发性黑色素瘤的治疗方针包括病灶内治疗、癌症免疫疗法、阻断细胞信号传导机制、普通化疗以及姑息疗法，而 T-Vec 则是一款融合了病灶内治疗和癌症免疫疗法双重概念的生物药，其目的是为了达到在裂解癌细胞的同时激发人体自身免疫系统抗癌能力。

美国黑色素瘤发病情况

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美国黑色素瘤患者死亡情况

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美国黑色素瘤治疗指南

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美国 2018 年预计新增及死亡癌症病例

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    二、溶瘤病毒前景光明

    2005年安柯瑞的获批极大的加速了我国溶瘤病毒的研究。2005年后，我国溶瘤病毒的相关研究报道在全球溶瘤病毒报道中的占比迅速增加，在2012年达到峰值。2005年前，我国溶瘤病毒在研品种主要为腺病毒（Adv，66%）和单纯疱疹病毒（HSV，10%），之后随着研究的深入，发现的可用病毒品种逐渐丰富。2016年，我国最主要的四种在研溶瘤病毒品种主要是重组腺病毒（40.5%），重组单纯疱疹病毒（18.9%），新城疫病毒（NDV 10.8%）和甲病毒属M1（alphavirus M1,10.8%）。

    目前，我国在研溶瘤病毒超过200种，近10个公开的、国内公司自主研发的溶瘤病毒治疗癌症的临床试验正在进行。

    另外，还有一些值得关注的从国外引进的处于临床阶段的品种和国内在研的处于临床前阶段的品种。

    1、溶瘤病毒经过20余年的科学和临床研究积累，在病毒改造和作用机制方面的研究有了突破性的进展，安全性问题得到有效解决。

    2、随着肿瘤免疫治疗的科学认识深入和后续诸多免疫检查点抑制剂产品上市，溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂的联合治疗有望发挥两者协同作用，对于有肿瘤免疫治疗产品组合的制药公司是一个很好的补充。

    3、FDA首个批准的来自Amgen公司的溶瘤病毒药物将会点燃资本市场对溶瘤病毒的投资热情，将会有大量先前沉寂的生物技术公司在资本的推动下加速其研发管线中溶瘤病毒项目的临床开发进度，可以预见未来将会有更多的溶瘤病毒及其组合免疫疗法产品上市。

    4、给药途径上，溶瘤病毒目前主要是以瘤内注射（局部给药）为主，而系统性给药（如静脉注射）更有临床应用前景和商业价值，也是未来的发展趋势，但目前溶瘤病毒的系统性给药技术上尚不成熟，临床应用上仍需要时日。

    5、适应症选择上，以临床未满足的适于局部给药的体表肿瘤如头颈部肿瘤、黑色素瘤等为突破口，向可局部介入给药甚至系统性给药的肺癌、肝癌、乳腺癌等市场更广泛的疾病领域拓展。