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解局“一针难求”:谁在领跑新冠疫苗研发?免疫保护期有多久?产能如何?[图]

2020年07月03日 10:04:58字号:T|T

    全球封锁措施自5月开始逐步松绑,然而新冠病毒蔓延的速度却并未放缓,其中,以美洲和南亚地区尤甚。据约翰斯•霍普金斯大学疫情统计数据,截至北京时间7月3日6时33分,全球新冠确诊病例数逾1094万例,死亡病例数近52万例。

    5月中旬以来,全球新冠确诊病例日增持续走高;步入6月,每日新增病例数均在10万之上。据Worldometer统计数据,7月1日全球新增病例数达197442例,创下新高。日增死亡病例数方面,尽管数据自4月中旬触及高峰以来呈现逐步走低的趋势,然而5月、6月起伏较大,日增死亡病例数最高时达6842例,最低时约3000例,仍远高于疫情暴发前三个月的水平。

    全球新冠肺炎相关数据仍如警钟,长鸣在耳,而疫苗何时能到?据世界卫生组织最新统计,截至6月29日,全球共有149款新冠疫苗在研,其中已有17款进入临床试验。

    目前,中国已对1个腺病毒载体疫苗,4个灭活疫苗,以及1个mRNA疫苗开展了临床试验,占全世界开展临床试验疫苗总数的约3成。世界卫生组织首席科学家苏米娅•斯瓦米纳坦近日表示,今年年底前,可能会出现一到两个成功的候选疫苗。希望到2021年,可以生产出20亿剂疫苗。

    但与此同时,中国科学家在英国《自然》杂志上发表的一项研究结果显示,调查发现,新冠病毒感染者痊愈后体内抗体水平会迅速下降。此外,无症状感染者的免疫反应弱于有症状感染者。感染新冠病毒的无症状个体,抗体可能只能持续两到三个月。

    这项研究结果引发了一个疑问:新冠疫苗能为大众提供长久保护吗?对此,辉瑞制药公司(Pfizer,NYSE:PFE)向《每日经济新闻》记者表示,不管是判定新冠肺炎患者体内抗体的免疫保护期还是判定新冠疫苗的免疫保护期,都需要观察大量的样本(病例或者有效疫苗的接种人群)。

    梅奥诊所医学中心理查德•肯尼迪博士(Richard Kennedy)则告诉记者,免疫力的持续时间取决于两件事:病原体和疫苗的类型。梅奥诊所是世界最著名的医疗机构之一,也是全美排名榜首的医院。

    那么,当前在研的新冠疫苗能够提供为期多久的免疫力保护?过短的保护期,是否会进一步施压疫苗产能?疫苗研发如火如荼,距离大众接种还需多少时日?新冠疫苗产能目前又准备如何,会否一剂难求?《每日经济新闻》记者对话多家疫苗研发领军团队及相关顶尖专家,一窥其貌。

    候选疫苗现突围者 多条技术路线齐头并进

    目前疫苗研发进展走在前列的疫苗中,从技术平台来看,陈薇院士领导的军事科学院军事医学研究院生物工程研究所与康希诺生物股份公司(06185.HK)合研的Ad5-nCoV,以及牛津大学和阿斯利康制药公司(NYSE: AZN)合研的AZD1222采用的是重组新冠疫苗(腺病毒载体)平台技术;美国国家过敏和传染病研究所和Moderna(NASDAQ: MRNA)合研的mRNA-1273采用的是mRNA(信使核糖核酸)平台技术;国药集团中国生物武汉生物制品研究所则采用的是灭活疫苗平台技术。

    若在今年年底前,候选疫苗中出现成功突围者,那么全球已投入数十亿元的、基于不同技术平台的新冠疫苗研发还将继续征程吗?是否将资源集中在已证安全有效的疫苗生产上,全球抗疫之战将事半功倍?

    “一家公司、一种疫苗、一项测试、一种药物不是克服眼前这一艰难任务的有效解决方案。我们预期的未来是,有多款疫苗和疗法来保护患者免受新冠肺炎的伤害,而它们采用了不同技术,来自不同公司。”辉瑞制药公司向《每日经济新闻》记者说道,其与德国制药公司BioNTech合力研发的新冠疫苗BNT162于5月4日在美国开启临床试验。

    具体来看,持续支持多款疫苗的同步研发具备三重实际意义。“产能上,没有一家公司拥有生产数十亿剂疫苗所需的资源或基础设施,这将需要全球努力;生产要求上,每种正在开发的疫苗都有独特的生产要求,要重新配置制药公司的基础设施,使其能够生产单一类型的疫苗,将需要相当长的时间和精力,这样做会大大推迟生产;疫苗特性上,每种在研疫苗都有不同的特点。对于年轻、健康的成年人来说最好的疫苗,很可能不是针对70多岁的糖尿病患者最好的疫苗。”肯尼迪博士向《每日经济新闻》记者表示。

    此外,美国罗格斯大学化学和化学生物学理查德•埃布莱特教授(Richard H. Ebright)在采访中还补充了另一原因。“(若有成功的候选疫苗出现)研发将继续,全球需要多款疫苗,尤其是如果要在数年内保持免疫力,需要采取重复给药(repeat administration)——‘加强剂量’(booster shots,注:在较早注射剂量之后额外给予疫苗,旨在将针对该抗原的免疫力提升回能产生免疫保护的水平)。另外,如果第一批(研发成功)的疫苗(在产能上)难以提供达到接种人群全覆盖或者不适合重复给药,那么研发更要继续进行,开发更多种类的疫苗。”埃布莱特教授告诉《每日经济新闻》记者。

    由此可见,打赢抗疫之战的最佳对策是创造多款安全且有效的疫苗,就日前已公布的临床试验数据来看,在研疫苗排头兵显示出积极效果。

    5月18日,Moderna官网发布了mRNA-1273的Ⅰ期临床试验数据,而陈薇院士团队于5月22日在国际学术期刊《柳叶刀》在线发表了其在研的Ad5-nCoV的Ⅰ期临床试验数据。6月16日,国药集团中国生物武汉生物制品研究所研发的新冠疫苗也披露了Ⅰ/Ⅱ期临床数据,这使其成为了全球首款披露临床试验数据的新冠灭活疫苗。

    从结果来看,三款疫苗接种后,志愿者体内均产生抗体。其中,Ad5-nCoV疫苗在给志愿者接种后28天时,显示出免疫原性和人体耐受性。国药集团灭活疫苗的揭盲结果显示,疫苗接种后安全性好,无一例严重不良反应,不同程序、不同剂量接种后,疫苗组接种者均产生高滴度抗体,28天程序接种两剂后,中和抗体阳转率达100%。Moderna的临床试验报告同样显示出积极结果,但因抗体相关数据不全、抗体持续时间不清楚、未通过科学期刊发表研究结果而引发了一定业界质疑。

    新冠疫苗免疫保护期仍未知 世卫最低门槛为6个月

    在临床试验结果释放出一定积极信号的同时,一项最新研究将“新冠疫苗能够提供多长时间的免疫保护期”这一话题移至聚光灯之下。

    6月18日,重庆医科大学团队在《自然》上发表题为《无症状新冠病毒感染者的临床和免疫学评估》(Clinical and immunological assessment ofasymptomatic SARS-CoV-2 infections)。研究人员观察到从新冠病毒感染中康复的个体里,有很大比例的IgG和中和抗体水平在感染后2至3个月内开始下降。在另一项针对8名新冠肺炎康复期患者的中和抗体滴度动态分析显示,4名患者在发病后约7周显示中和抗体减少。一种数学模型还表明新冠病毒感染后免疫力的持续时间较短。

    研究者就此写道,“尽管这些研究规模很小,上述这些发现可能会促使一些国家重新考虑发放所谓的‘免疫护照’”。

    值得注意的是,上述研究的观察对象为新冠病毒感染者,并非新冠疫苗接种者,因此不能直接推导出“新冠疫苗免疫有效期仅2~3个月”这一结论。在上述论文中,研究人员表示仍然不确定如果抗体确实提供保护,免疫力能维持多久。

    对于新冠疫苗的免疫保护期究竟多长这一问题,埃布莱特教授和肯尼迪博士在采访中均认为目前难以有所定论。

    “免疫力的持续时间取决于两件事:病原体和疫苗的类型。(查看冠状病毒的历史)人体对季节性冠状病毒的免疫反应会迅速减弱,我们不知道这种反应能保护人体多久。人们可能反复地感染冠状病毒,新冠病毒的情况可能也是如此。来自SARS和MERS的数据还显示,抗体在几个月到几年内仍可检测到,这无论是对于被感染的人,还是接受过实验性SARS和MERS疫苗的人都是如此。然而,我们仍然不知道需要多少抗体才能对人体起到保护作用,也不知道是否单靠抗体就能够起到保护作用。”梅奥诊所的肯尼迪博士向记者详细解释道。

    美国传染病专家安东尼•福奇博士此前则表示,如果新冠病毒与其他冠状病毒类似,其疫苗可能无法提供长期免疫。预计有效时间在3-6个月左右,最长不超过1年。在6月29日的一场访谈中,福奇还表示,他认为新冠疫苗的有效性约在70%~75%。“我们做得最好的是麻疹,有效率为97%-98%。如果现在我们能达到那种程度就非常好了,但我认为不可能。我觉得(新冠疫苗)有效率是70%~75%。”福奇在接受CNN的采访中说道。

    对于新冠疫苗的保护期长短,不仅是行业专家难以一言蔽之,在疫苗研发企业看来,这仍是科研的待解之题。“确定新冠肺炎患者体内抗体的保护期有多长,需要观察大量的病例,从患者第一次感染到其中有人(痊愈后)再次感染。如今已知的第一例病例出现在2019年12月,并没有足够的时间观察大量的二次感染病例,也就难以知晓抗体的免疫保护期。”辉瑞制药告诉记者,“此外,判定新冠疫苗的免疫保护期同样需要观察大量接种过有效疫苗的人群,以判断新冠肺炎感染率是否会随着接种时间的推移而上升以及什么时候上升。”

    尽管不确定因素诸多,但是注意到世界卫生组织在其《新冠疫苗的目标产品特性》文件中,已对此设定了“合格门槛”。在保护持久性一栏下,世界卫生组织明确写道,“关键特性或最低要求是提供至少6个月的保护,理想特性是提供至少1年的保护。”这意味着,若今年年底前,有候选疫苗研发成功,其免疫保护期至少将维持6个月。

    疫苗是解决新冠病毒的最佳手段。口罩+隔离能预防病毒感染,但会严重影响全球经济发展,不可能长期持续。药物只能对新冠病毒感染者进行治疗。只有大规模接种疫苗才能实现群体防护,最终阻断新冠病毒传播。各大企业纷纷参与新冠疫苗研发,全球已有超过50个新冠疫苗处于研发阶段。已进入临床阶段的疫苗包括Moderna的RNA疫苗、康希诺的腺病毒载体疫苗、INOVIO的DNA疫苗。

全球新冠疫苗研发进度

全球新冠疫苗研发进度
技术路径
研发企业
研发进度
RNA疫苗
Moderna
临床1期
RNA疫苗
康希诺生物
即将进入临床2期
DNA疫苗
Inovio/艾棣维欣/康泰生物
临床1期
腺病毒载体疫苗
Greffex
动物实验
RNA疫苗
浙江省疾控
动物实验
RNA疫苗
中国CDC/同济大学医学院/斯微生物
动物实验
鼻喷流感载体新冠减毒活疫苗
华兰生物
动物实验
重组蛋白亚单位疫苗
智飞生物/中科院微生物所
动物实验
DNA疫苗
康泰生物/艾隶维欣
动物实验
RNA疫苗
CureVac
研发中
重组蛋白疫苗
GSK
研发中
重组蛋白疫苗
赛诺菲
研发中
重组蛋白疫苗
Novavax
研发中
DC疫苗
贝达药业
研发中
RNA疫苗
冠昊生物
研发中
病毒载体疫苗
博沃生物
研发中
病毒载体疫苗
杨森制药
研发中
多肽疫苗
成大生物
研发中
灭活疫苗
浙江省疾控
研发中
腺病毒载体疫苗
浙江省疾控
研发中
重组蛋白疫苗
杭州医学院/普康生物
研发中
重组蛋白疫苗
三叶草生物/GSK
研发中
重组蛋白疫苗
宇之波生物
研发中
腺病毒载体疫苗
强生
研发中

数据来源:公开资料整理

    国内疫苗上市公司纷纷布局新冠疫苗。国内除康希诺启动1期临床以外,其他疫苗上市公司的新冠疫苗都尚未申报临床。智飞生物的重组蛋白亚单位新冠疫苗处于动物实验阶段,已举办1期临床试验方案定稿会,预计5月份申报临床;华兰生物的鼻喷流感载体新冠减毒活疫苗处于动物实验阶段;康泰生物与艾隶维欣/Inovio合作的DNA疫苗处于动物实验阶段。

国内疫苗上市公司新冠疫苗研发进度

国内疫苗上市公司新冠疫苗研发进度
公司
技术平台
研发进度
康希诺
腺病毒载体疫苗
已完成临床1期,即将进入临床2期
智飞生物
重组蛋白亚单位疫苗
动物实验完成,已举办1期临床试验方案定稿会,即将申报临床
华兰生物
鼻喷流感载体新冠减毒活疫苗
动物实验阶段
康泰生物
DNA疫苗
与Inovio/艾棣维欣合作,动物实验阶段

数据来源:公开资料整理

    对于这一焦点的观察不仅是在临床阶段,即使上市后也将继续。法国制药巨头赛诺菲(Sanofi,NASDAQ: SNY)向记者表示,理想情况下,在研新冠疫苗将提供持久的保护,对于保护期限将在临床开发计划中进行评估,并且在获得(上市审批)许可后,继续进行评估。

    6月30日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布了针对新冠病毒疫苗开发的新标准指引(Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19),其中提到,任何候选疫苗要获得批准,都必须要证明其比安慰剂的有效率高出至少50%,而且仅显示免疫反应数据还不够。该监管机构还明确要求进行上市后研究,以进一步评估已知或潜在的严重风险。

    疫苗研发有望年底前完成 后续审批将争分夺秒

    回首3个月前,以陈薇院士团队研制的Ad5-nCoV和Moderna的mRNA-1273排头阵,新冠疫苗研发开始迈入临床试验阶段,而时至7月初,全球已有17款疫苗相继进入临床阶段,新冠疫苗的研发正以前所未有的速度取得进展。

    当Moderna新冠疫苗在3月中旬完成首例志愿者接种时,美国卫生官员认为,距离该疫苗到大众接种可能还需要12~18个月,即到2021年3月~9月。

    值得注意的是,世卫组织首席科学家斯瓦米纳坦所言的“今年年底前,可能会出现一到两个成功的候选疫苗”,是指今年年底前可能会有候选疫苗研发成功,然而距离实际供应市场还需时日。这是因为疫苗的开发是一个漫长而复杂的过程,又因其是面向健康群体的一种医疗方法,因此对疫苗的测试和监管标准普遍高于大多数其他药物。

    梳理各国卫生机构以及疫苗研发企业官方材料得出,疫苗从研发到上市需要经历六个流程:探索阶段、临床前期、临床开发、注册审批、生产(最长可能需要22个月的时间生产一批疫苗)、质量控制(上市后监测,以监测疫苗在人群中使用后的效果)。

    通常情况下,一个疫苗通过上述六大流程的时间往往达数年。目前多款新冠疫苗即将迈入临床开发的最后阶段,随后面临的则是注册审批,而各国的应急通道早已准备就绪。

    2月,中国国家药监局就表示,“审评团队做到提前介入指导服务,同步跟进研发进程。对于安全有效质量可控的药品和疫苗,国家药监局将会争分夺秒完成技术审评,第一时间批准用于抗击新冠肺炎”。

    4月23日,中国疾控中心主任高福院士在接受中国国际电视台采访时表示,或许九月份中国就有一种可以在紧急情况下使用的疫苗,到明年初就能研发出可以用于健康人群的疫苗。

    大洋彼岸,美国食品药品监督管理局(FDA)同样驶入“提早介入、同步跟进、加速审批”的快车道。“我们会与FDA实时分享在研新冠疫苗的临床试验数据,这样它们可以尽早评估该疫苗是否达到了安全性和有效性的阀值。”辉瑞制药告诉记者。

    但同时也有分析指出,美国FDA在6月30日发布的新指引可能会挫败华尔街关于11月美国大选之前疫苗将会上市的希望。分析师称,由于FDA的紧急使用授权标准相比全面批准所需的标准并没有低太多,因此首次授权似乎更有可能在2021年初发生。

    产能部署开足马力 “时间比金钱更重要”

    “研发进展中仍有许多未知。大众希望,如果在今年年底前成功研发出新冠疫苗,那么到2021年底,各国将有足够的剂量可供给那些需要优先接种的人群。世界卫生组织也将提出公平公正的疫苗分配解决方案,以供会员国参考。”世界卫生组织在采访中告诉《每日经济新闻》记者。

    如今疫苗的分发是世界卫生组织与成员国正协力解决的一大重要议题,其中包括疫苗接种的先后排序。“(我们)将解决谁将优先获得疫苗,例如,医护人员、基本工人和其他弱势群体。随着可获得的剂量增多,还将解决如何逐步确定接种群体的优先顺序。”世界卫生组织补充道。

    目前全球对于新冠疫苗的需求与疫苗的实际产能,尤其是第一批供应之间的缺口会有多大,目前仍然难有结论。如今并不知道哪一款新冠疫苗将首先研制成功,在埃布莱特教授看来,疫苗类型、生产时遏制生物安全风险的要求(灭活疫苗要求非常高,其他疫苗相对较低)、制造方法、原材料的可用性、货物成本以及国际合作水平,这些都将影响新冠疫苗的产能。

    为与时间赛跑,在实验室里的疫苗研发马不停蹄时,制药厂间的生产准备早已提前部署。在辉瑞看来,其当下决策的制定不是由传统的成本/收益分析来驱动,而是受到速度、安全和可用性的推动,“(新冠疫苗)广泛的获取非常重要。我们有潜力在2020年底前提供数百万剂新冠疫苗,然后迅速扩大规模,有望在2021年生产数亿剂新冠疫苗”。

    赛诺菲也告诉《每日经济新闻》记者,其正在研发两款基于不同技术平台的新冠疫苗,随着即将开始临床试验,生产设施的建设如今已经启动。

    “从来没有一家公司在短时间内生产出数亿剂疫苗,更不用说现在需求量有数十亿剂。疫苗交付和紧急需求之间已经存在差距。在政府的支持下,世界各地的制药公司已经开始在扩大它们的疫苗产能,且已在生产一定数量的新冠疫苗。这些疫苗可能会研发成功,也可能不会。如果它们没有通过临床测试,生产出来的这些疫苗就是白费功夫。但如果它们通过了临床试验,那么就能节省几个月的生产时间。这些制药公司以及支持它们的政府已经意识到时间比金钱更重要。”肯尼迪博士向《每日经济新闻》记者如是说道。

    日前Moderna与瑞士制药化工巨头龙沙集团(Lonza,SIX: LONN)宣布十年战略合作,最终旨在将新冠疫苗的年产量提升至10亿剂。

    龙沙集团向《每日经济新闻》记者介绍道,“在美国新罕布什尔州朴茨茅斯市的龙沙工厂,新冠疫苗的生产准备工作正在顺利进行,它们将于6月晚些时候与Moderna进行技术转让,随后7月将生产首批用于临床试验的新冠疫苗。这里并不需要大规模的新建,都是现有的生产车间。此外,龙沙在瑞士的Visp厂区的生产准备将取决于对临床试验疫苗的需求以及后续商用生产的许可。如果试验成功,我们预计从2020年底开始在Visp进行疫苗生产。”

    除了Moderna携手龙沙集团,阿斯利康制药公司也与多家企业宣布合作,其中包括康特伦特(Catalent),从2020年8月起,后者将在其意大利阿纳尼的工厂为阿斯利康与牛津大学合研的新冠疫苗AZD1222提供小瓶填充和包装。6月13日,阿斯利康表示,目前总生产能力预计为20亿剂/年。

    在国内,据中国电子信息产业集团有限公司官网5月12日消息,其旗下公司承建的国内首家人用P3生物医药生产车间项目已顺利完成交付,标志着全球最大新冠疫苗生产车间的诞生,量产后年产能达1亿剂,具备满足大规模紧急使用和常规接种的生产条件。

    抗疫战场上,时间比金钱重要

    全球已有超1000万人感染新冠病毒,然而此时在美洲,疫情仍未见顶,这场大流行病的辐射规模前所未见。世界卫生组织总干事谭德塞在6月22日的例行新闻会上说,“新型冠状病毒大流行仍在加速,其影响将持续数十年”。

    若如上所言,我们日后将与新冠病毒长期共存,然而长时间的、大范围的“停摆”无论是对经济发展,或是心理健康都会在焦虑情绪中造成冲击。因此,疫苗才是那把被寄予厚望的解题钥匙。

    3月下旬,时有新冠疫苗刚迈入临床研发阶段,我们刊发了《争分夺秒20多种新冠疫苗抢时间 NBD记者对话多家国外科研团队》一文,全景式介绍了当时正在研发的新冠疫苗及其技术,以及疫苗问世需经的六大关卡。

    3个月后,在研的新冠疫苗数量增加了6倍,而人们关心的焦点除了疫苗何时问世之外,还有它的有效性和产能准备,近日重庆医科大学的一篇研究引发了人们对“免疫保护期”的热烈讨论。

    焦急等待之中,大众如何科学认知新冠疫苗同样面临考验。重庆医科大学的研究其实并没有告知“新冠疫苗仅能提供2~3个月免疫保护期”这一结论,研究者的发现正说明了新冠病毒的复杂性,而我们对于它仍有太多未知,无论是受访的研发企业还是免疫专家都呼吁更长的观察,更多的研究。

    每一项研究都是为了揭开新冠病毒身上的面纱,在采访中,出现频率最高的一个词便是“协作”。与时间争,与产能拼,全球早已对新冠疫苗的生产和分发所有部署,而其中携手合作正是原则所在,传统的成本/收益分析不是新冠疫苗研发和生产的驱动力,这场抗疫战场上,“时间比金钱重要”,“疫苗供给能够广泛获取非常重要”。

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