因为靶向药物——无论是单抗还是替尼,均是以蛋白质作为结合的靶点,而人体内蛋白质的结构由氨基酸的组成和排列决定,氨基酸的序列取决于基因,所以某些基因的突变会造成蛋白质结构的变化,从而导致以蛋白质为靶点的靶向药物失效。所以总的来讲,靶向药在用药之前需要进行相关基因靶点检测,以判断患者对该药物是否有效。并且由于耐药突变的普遍发生,以及应对耐药突变的新型靶向药物不断涌现,个体化诊断技术的应用望贯穿在未来肿瘤患者治疗过程当中。
(一) 靶向药治疗原理简介
(关于肿瘤药物治疗机理的内容请参见我们于 2016 年 1 月份发布的《肿瘤系列报告之一:从肿瘤诊疗的临床指南预判行业的发展趋势与投资机会》 ,本文不再赘述,仅作简要阐述。)临床使用的主要靶向治疗药物是基于根据细胞凋亡理论,阻止或者启动某一细胞信号的传导过程,从而起到抑制肿瘤增殖,诱导其进入凋亡过程的作用。和细胞增殖、 凋亡相关的主要包括两个基因和两条细胞信号传导通道。 p53 基因和 bcl 基因,这两个基因在细胞分裂周期中发挥作用。其中 p53 基因是人体一个重要的抑癌基因,该基因编码的蛋白 P53 是一种转录因子,调控细胞周期的启动,这是一种双向调节, DNA 无损伤时启动细胞分裂周期; DNA 出现损伤启动修复过程,修复失败后终止细胞分裂周期,进入凋亡过程。bcl-2 基因(B 淋巴细胞瘤-2 基因)是一种原癌基因,编码 Bcl-2 蛋白,该蛋白质有阻止线粒体释放细胞色素 c 到细胞质的作用,而细胞色素 c 具有抑制细胞分裂的作用。 bcl-2 基因的过度表达将抑制大多数化疗药物所引起的肿瘤细胞凋亡。影响肿瘤细胞增殖的细胞信号通道中,受体酪氨酸激酶(RTK-Ras 蛋白)信号通道是最为重要的一个,该类受体有6 个亚族,分别对应于包括表皮生长因子(EGF)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)在内的共 6 种细胞因子配体。比如 EGF 和 EGFR 结合后,将发生一系列磷酸化级联反应,最终被活化的蛋白质进入细胞核向 DNA 发送指令, DNA双链解体,启动 DNA 复制和细胞分裂过程。通常肿瘤细胞中的 EGFR 基因会有过度表达,从而导致该条细胞信号通道过于强烈,使肿瘤细胞能够不断增殖,凋亡过程受到抑制。另外一条细胞信号通道,受体丝氨酸/苏氨酸激酶信号通道,其主要配体为转化生长因子-β(TGF-β),它和细胞膜上的 Fas/Apo-1 受体(也叫死亡受体)结合,具有抑制细胞增殖的作用。
与细胞增殖和凋亡程序启动相关的基因、蛋白和信号通道
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细胞信号的传导过程,是基于特定蛋白质的一系列磷酸化反应过程。单克隆抗体和小分子靶向药的作用机制都是作用于细胞信号传导过程中的特定蛋白质靶点。比如细胞的增殖与分裂不会无故发生,人体血液中有一种蛋白质因子,叫做表皮细胞生长因子,简称 egf;而细胞膜上有一种跨膜蛋白质,所谓跨膜蛋白质,就是漂浮在细胞膜上的一种大分子蛋白质,它有一部分结构暴露在细胞膜外面,有一部分结构隐藏于细胞内部。这种跨膜结构的蛋白质充当了细胞信号传导的启动环节,专门和细胞外面的 egf 特异性结合,因为它是表皮生长因子受体,所以这种跨膜蛋白质简称 egfr。当 egfr 和血液中的 egf 结合之后, egfr 这种跨膜蛋白质的结构就会发生变化,隐藏于细胞内部的结构将发生磷酸化反应,在生物化学反应中这成为激活反应,这种激活反应会引发多米诺骨牌效应,将引发一系列的不同蛋白质的磷酸化反应,从 egfr,到 grb2、 sos、 ras、 raf 等等(这些均为不同蛋白质的缩写),最终形成的磷酸化蛋白质进入细胞核内部(细胞基质内的物质不能随便进入细胞核膜,经过特定生化反应的物质才能够进入细胞核内部),进入细胞核里面,被激活的蛋白质作为细胞信号传导的最终一道指令将激活 DNA 的复制流程。 DNA 进入合成复制流程后,就开启了细胞分裂的周期,也就是我们前文写到了传统化疗药物作用的细胞分裂周期。
细胞信号传导机制示意简图
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单抗和替尼类小分子靶向药的作用机制,就是选择性地与参与细胞信号传导过程的特异性蛋白质相结合,从而阻断细胞信号通道的传导过程。单克隆抗体的化学本质是大分子蛋白质,替尼类药物的化学本质是一类小分子有机化合物,他们通常含有某种特定的化学结构,比如含有喹唑啉(含氮原子的杂环化合物)的一类替尼类药物是 egfr 有效的抑制剂。根据细胞生物学的理论,大分子蛋白质是无法直接透过细胞膜(双磷脂层)进入细胞内部的,而小分子化合物是可以透过细胞膜进入细胞内部的。所以单克隆抗体的作用机理主要是和细胞膜上的跨膜蛋白质的胞外部分结合,比如egfr 的胞外受体部位与单抗结合了之后,就无法再和 egf 进行结合了,从而阻止了后续的磷酸化反应过程, 切断细胞信号,阻止肿瘤细胞增殖。替尼类药物的作用机制与此相似,只不过由于小分子药物能够透过细胞膜进入细胞内部,所以他们主要是进入细胞内部,再和传导细胞信号的特异性蛋白质进行结合,结合之后同样可以阻止蛋白质的磷酸化,从而切断细胞信号的传导通路。
单克隆抗体和替尼类小分子靶向药的作用机理
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(二) 个体化诊断望迎来黄金时代
1、 治疗水平的提高
从上述靶向药物的作用原理可以明显看出,靶向药物的治疗效果和个体基因突变有着直接关系。 以非小细胞肺癌为例,目前这一领域的靶向药物主要是 TKI 类抑制剂(络氨酸激酶抑制剂),主要以 egfr 蛋白为靶点。第一代 TKI 类药物包括吉非替尼(国产仿制药已上市)、厄洛替尼和埃克替尼,与 egfr 蛋白是可逆结合;第二代 TKI 类药物主要包括克唑替尼、阿法替尼和达克替尼(达克替尼尚未上市),与靶点蛋白形成不可逆结合,解决一部分第一代 TKI 类药物的耐药性问题。第三代 TKI 类药物目前上市的是奥希替尼(艾维替尼正在临床中),针对 EGFR 基因中 T790M 基因突变引起的耐药性。靶向药物的发展促进个体化诊断技术的应用。 2014 年第二代 TKI 类药物克唑替尼在国内上市,其药物有效性与 ALK和 ROS1 基因突变相关,新型靶向药物的上市为伴随诊断带来了新的增长空间。
部分肿瘤靶向药物的作用靶点
序号 | 治疗领域 | 药品 | 靶点 |
1 | 非小细胞肺癌第一代 | 吉非替尼 | EGFR |
2 | 厄洛替尼 | EGFR | |
3 | 埃克替尼 | EGFR | |
4 | 第二代 | 克唑替尼 | ALK/ROS1 |
5 | 阿法替尼 | HER2/EGFR | |
6 | 第三代 | 奥希替尼 | EGFR(T790M 突变) |
7 | 白血病 | 伊马替尼 | Bcr-Abl/PDGFR |
8 | 伊布替尼 | BTK(Cys-481) | |
9 | 尼洛替尼 | Bcr-Abl | |
10 | 达沙替尼 | Bcr-Abl | |
11 | 肝癌 | 索拉非尼 | Raf/PDGFR/VEGFR |
12 | 乳腺癌 | 拉帕替尼 | HER2/EGFR |
13 | 肾癌 | 阿昔替尼 | VEGFR |
14 | 舒尼替尼 | PDGFR/VEGFR | |
15 | 阿帕替尼 | VEGFR/PDGFR/c-Kit | |
16 | 乳腺癌 | 曲妥珠单抗 | HER2 |
17 | 结直肠癌 | 西妥昔单抗 | KRAS/NRAS |
18 | 贝伐珠单抗 | VEGFR | |
19 | 瑞戈非尼 | RAS | |
20 | 帕尼单抗(国内未上市) | KRAS/NRAS | |
21 | 骨髓纤维化 | 芦可替尼 | JAK-1/2 |
22 | 黑色素瘤 | 维莫非尼 | BRAF |
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目前国内还有大量肿瘤靶向药物处于在研或者临床阶段, 未来随着这些药物的上市, 肿瘤临床靶向药物将大幅扩容,从而有望带动相关基因检测靶点行业的高速发展。
2、 靶向药或迎来井喷式发展
目前国内肿瘤领域的靶向药物数量并不多,特别是和欧美日等发达国家相比,临床可选择种类偏少。但是无疑肿瘤靶向药物是目前新药研发最活跃的领域之一,根据我们在 CFDA 和 CDE 网站上收集整理的数据, 目前正在申报临床、正在进行临床和正在申报生产的小分子靶向药物种类约有百种(其中包含国内原研、国外已上市和仿制药等);大分子靶向药数十种,其中包括国外已经上市的 pd1 单抗 Keytruda 和纳武单抗, 同时还有多种国内企业针对 PD1靶点的单抗产品。 2017 年 CFDA 批准了 6 个小分子靶向药上市,最快的奥希替尼从申报到获批仅几个月的时间。中国加入了 ICH 组织之后,从之前日本国的经验来看,大概率将加速全球新药在本国内的上市速度, 同时国内 CFDA药品审批政策对于重大疾病用药和创新药的鼓励扶持态度,以及行政效率的提升,国内未来肿瘤靶向药物或迎来井喷式发展。
国内部分正在申报或者正在临床的肿瘤靶向药
部分药品 | 国外是否上市 | 原研公司 | 靶点 | 针对肿瘤病种 |
小分子靶向药 | ||||
依鲁替尼胶囊 | √ | 强生&法玛西亚 | 抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK) | B 细胞淋巴瘤 |
仑伐替尼 | √ | 日本卫材 | VEGFR; PDGFR; RET 和 KIT | 肝癌 |
Alectinib(艾乐替尼) | √ | 罗氏 | ALK 融合基因 | NSCLC |
Varlitinib 片 | √ | 亚狮康 | 广泛 her 抑制剂 | 胆管癌等 |
乐伐替尼胶囊 | √ | 日本卫材 | VEGFR、 FGFR、 RET、 KIT 和 PDGFR | 甲状腺癌 |
色瑞替尼 | √ | 诺华 | ALK | NSCLC |
Taselisib | - | 罗氏 | PIK3CA, HER2 | 乳腺癌 |
依吡替尼胶囊 | - | 和记黄埔 | EGFR | NSCLC |
吡咯替尼片 | - | 恒瑞医药 | HER2 及 EGFR | 乳腺癌 |
倍他替尼片 | - | 精华制药 | EGFR | NSCLC |
安罗替尼胶囊 | - | 正大天晴 | VEGFR、 PDGFR、 FGFR、 c-Kit | NSCLC |
X-396 胶囊 | - | 贝达药业 | VEGFR、 PDGFR、 FGFR、 c-Kit、 Met | NSCLC |
CT-707 片 | - | 北京赛林泰医药 | ALK/FAK/PYK2 | NSCLC |
BGB-3111 | - | 百济神州 | BTK | 白血病/淋巴瘤 |
艾氟替尼片 | - | 上海艾力斯 | EGFR T790M | NSCLC |
席栗替尼胶囊 | - | 和记黄埔 | EGFR | NSCLC |
莱洛替尼胶囊 | - | 东阳光药业 | EGFR, Her2, BTK 等等 | NSCLC,食管癌和胰腺癌 |
大分子靶向药 | ||||
Ipilimumab | √ | BMS | CTLA4 | 黑色素瘤 |
Nivolumab(纳武单抗) | √ | BMS | PD-1 | NSCLC |
Pembrolizumab | √ | MSD | PD-1 | NSCLC |
(Keytruda) | ||||
Ramucirumab | √ | 礼来 | VEGFR2 | 胃癌或胃食管结合部腺癌 |
Tremelimumab | √ | 阿斯利康 | CTLA-4 | 黑色素瘤, NSCLC |
帕妥珠单抗 | √ | 罗氏 | EGFR | 乳腺癌 |
注射用 SHR-1210 | - | 恒瑞 | PD1 | NSCLC 等 |
杰诺单抗注射液 | - | 嘉和生物 | PD1 | NSCLC 等 |
重组抗 PD-1 人源化单克隆抗体注射液 | - | 复宏汉霖 | PD1 | 结直肠癌等 |
注射用重组人源化抗PD-1 单克隆抗体 | - | 丽珠 | PD1 | - |
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3、 政策有利于个体化诊断行业发展
2015 年 7 月,卫计委发布了《肿瘤个体化治疗检测技术指南(试行)》, 该文件的起草和修订机构为国内顶尖医疗机构和专业临床学术组织,比如中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室, 个体化医学检测技术专家委员会等等,文件中对于主要肿瘤个体化治疗检测技术, 包括基因突变、基因表达和融合基因等项目的临床意义、用药指导和检测方法等内容进行了详细的阐述。
个体化诊疗将是未来临床治疗的发展趋势,无论是靶向药物的增加还是治疗方法的进步,治疗结果势必都将和个体基因差异密切相关,对于基因诊断技术在这一领域的应用将有持续的巨大需求。国家对于创新药品和医疗器械的鼓励扶持政策,有利于未来这一领域新产品的上市和应用。
4、 临床诊疗指南的与时俱进
随着肿瘤治疗技术的进步,以及治疗机理的发展,针对新的治疗靶点的靶向药物不断涌现, 美国 NCCN 也调整了指南内容,并对诊疗流程进行了详尽的阐述。 我们以非小细胞肺癌和结直肠癌为例。
2017 年 NCCN 非小细胞肺癌诊疗流程
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2017 年默克的 PD-1 单抗在美国上市,商品名 KEYTRUDA(药品名pembrolizumab), 2017 年 NCCN 的非小细胞肺癌的临床指南中,加入了 PD-L1 检测项目;同时加入了针对克唑替尼和色瑞替尼的 ROS1 基因检测项目。
2017 年 NCCN 非小细胞肺癌和结直肠癌指南靶向药和伴随诊断
靶点 | 药品名 | 公司 | 国内是否上市 | 备注 |
非小细胞肺癌 | ||||
EGFR | 阿法替尼 | 勃林格殷格翰 | √ | - |
厄洛替尼 | 罗氏 | √ | - | |
吉非替尼 | 阿斯利康 | √ | - | |
奥希替尼 | 阿斯利康 | √ | 国内 2017 年上市, 用于 T790M 耐药基因突变 | |
ALK | Alectinib(艾乐替尼) | 罗氏 | × | - |
Ceritinib(色瑞替尼) | 诺华 | × | - | |
克唑替尼 | 阿斯利康 | √ | - | |
Brigatinib(布吉他滨) | 武田 | × | - | |
BRAF | Dabrafanib(达拉非尼) | 葛兰素史克 | × | - |
Trametinib(曲美替尼) | 葛兰素史克 | × | - | |
ROS1 | 克唑替尼 | 阿斯利康 | √ | - |
Ceritinib(色瑞替尼) | 诺华 | × | - | |
PD-L1 | KEYTRUDA | 默克 | × | PD-L1(MSI/dMMR) 阳性表达率>50%, EGFR、 ALK、ROS1 和 BRAF 阴性 |
结直肠癌 | ||||
VEGFR | 贝伐珠单抗 | 罗氏 | √ | - |
KRAS/NRAS | 西妥昔单抗 | 默克 | √ | - |
KRAS/NRAS | 帕尼珠单抗 | 安进 | × | - |
PD-1 | OPDIVO | 百时美施贵宝 | × | - |
PD-1 | KEYTRUDA | 默克 | × | PD-L1 阳性表达率>50%, EGFR、 ALK、 ROS1 和 BRAF阴性 |
VEGFR-2 | Ramucirumab(雷莫芦单抗) | 礼来 | × | - |
RAS | 瑞戈非尼 | 拜耳 | √ | 2017 年上市 |
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虽然中美两国临床的用药情况不同,但是我们预计未来国内肿瘤靶向药数量将大幅扩张,将直接刺激肿瘤伴随诊断市场的大幅扩容。
相关报告:智研咨询发布的《2018-2024年中国靶向药物市场专项调研及投资前景分析报告》
2024-2030年中国小分子靶向药物行业市场经营管理及发展前景规划报告
《2024-2030年中国小分子靶向药物行业市场经营管理及发展前景规划报告》共九章,包含2023年中国小分子靶向药物行业重点企业发展分析,2023年中国小分子靶向药物企业管理策略建议,2024-2030年中国小分子靶向药物行业发展前景预测等内容。
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