2017年中国生物医药行业融合蛋白市场深度分析及投资前景预测分析【图】

    一、融合蛋白：重磅品种的摇篮，整体市场 180 亿美元

    融合蛋白是指利用基因工程等技术将某种具有生物学活性的功能蛋白分子与其他天然蛋白（融合伴侣）融合而产生的新型蛋白。功能蛋白通常是内源性配体（或相应受体），如细胞因子、激素、生长因子、酶等活性物质，融合伴侣主要包括免疫球蛋白、白蛋白、转铁蛋白等。主要作用有两点：1）提高功能蛋白的稳定性、延长在体内的代谢时间；2）融合一个或多个功能片段，形成高效靶向药物。

重组凝血因子 IX Fc 融合蛋白

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依那西普与 TNFα三聚体结合模型图

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    相关报告：智研咨询发布的《2018-2024年中国生物医药市场监测及前景预测报告》

    自 1998 年全球第一个融合蛋白药物依那西普上市以来，全球已经上市了 13 个 Fc 融合蛋白药物、2个白蛋白融合蛋白药物、1 个 CTP 融合蛋白药物，合计约 180 亿美元市场觃模。以自身免疫病为应用最广泛的适应症，包括 5 个融合蛋白，依那西普年销售额超过 90 亿美元。其次是眼科药阿柏西普，单药销售额 40 亿美元；糖尿病药物为两个 GLP-1 融合蛋白，Fc 融合 GLP-1 药物度拉鲁肽（9 亿美元）和白蛋白融合 GLP-1 药物阿必鲁肽；以及抗贫血药、Fc 融合血小板生成素拟肽罗米司亭。

已上市融合蛋白各适应症市场份额

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    二、融合蛋白在长效技术中优势明显

    1天然活性物半衰期短，催生多种长效化手段

    抗体融合蛋白越来越多地应用到靶向药领域，但早期融合蛋白主要是作为长效化的一种技术手段而产生，随着越来越多天然生物活性物质的药效作用被发现，融合蛋白的长效机制将在更多领域得到应用。人体内存在的天然活性物数量巨大，但目前作用机制明确、应用到治疗领域的仅几十种，并且由于大部分稳定性差、半衰期短，直接作为药物使用需要频繁给药，在临床应用上受到限制。如人体自身产生的 GLP-1 血浆半衰期不足 2 分钟，普通重组 IL-2 体内半衰期仅为 6.9 min，其他大部分半衰期都在 1 天以内，经过长效化加工后半衰期可大幅延长，给药频率可下降至每周至每月 1次。

已上市的药用天然活性物质及修饰后的产品

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    2、融合蛋白由于为内源性、制备相对简单，优势明显

    目前蛋白（多肽）药物长效化的实现策略主要包括聚乙事醇化（PEG）、蛋白融合、微球化、糖基化或脂肪酸修饰。几种长效技术各有优劣：PEG 修饰应用超过 20 年，而 PEG 作为人体内异物有潜在风险；微球对技术和个性化要求高，同时对大分子药物的损耗大，不适用于成本高的药；糖基化、脂肪酸修饰等技术的缺点在于后期的修饰改造、纯化较为复杂。融合蛋白技术主要依靠融合伴侣的长效机制，可通过 FcRn 传导的循环途径和增加分子大小来延长半衰期；仍基因水平将融合伴侣与效应分子连接在一起，不需要额外的化学修饰，纯化、制备过程简单，质量控制也相对容易，综合来看是非常有前景的一种长效化手段。

    （1） 聚乙事醇化（PEG ）

    聚乙事醇是一种无活性的亯水性化合物，聚乙事醇化就是将聚乙事醇通过生物技术安装到具有活性的蛋白质分子之上，提高分子量降低血浆和肾脏清除率。聚乙事醇可形成良好的遮蔽作用，使蛋白质不易受到各种蛋白酶的攻击，降解速率明显降低；分子量达到或超出肾小球滤过作用的阈值时可以逃避肾小球滤过作用，降低肾脏清除率。同时聚乙事醇具有空间位阻，将蛋白质表面的抗原决定簇掩盖起来，降低免疫源性。其缺点在于聚乙事醇也可能遮蔽蛋白质分子的功能区域，降低其活性；此外，有研究表明其缺点在于聚乙事醇也可能遮蔽蛋白质分子的功能区域，降低其活性；此外，有研究表明 PEG 成分与肾小管上皮细胞空心化有关，存在潜在风险；小分子 PEG 有肾脏毒性，大分子有肾脏毒性，大分子 PEG 在体内降解机制不明。

已上市的 PEG 修饰药物汇总

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    （2）微球技术

    微球是药物溶解或分散于高分子材料（骨架）中所形成的微小球体或类球体，随着骨架的缓慢溶解微球小体内的药物逐步释放发挥作用，溶解速率可控，用药频率可下降至每 3 个月注射 1 次。缺点在于针对不同的应用需要个性化的设计和生产，而生产过程中对药物的稳定性有影响，部分药物的损失高达 25%-50%。目前 FDA 已批准十余个产品上市，包括多肽和蛋白类激素、小分子精神类用药。微球技术壁垒较高，国内只有丼珠集团等少数几家企业具备。

FDA 批准上市的微球剂型药品

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    （3）糖基化、脂肪酸链修饰等改造

    蛋白质表面的糖链、脂肪链等侧链可遮蔽蛋白水解酶位点，阻碍蛋白酶对蛋白药物的降解作用；蛋白质药物表面增加了侧链,提高蛋白质稳定性,分子量增大也可减少肾小球滤过；脂肪酸可与人血清白蛋白可逆结合，复合体在跨膜转运中受限仍而延长在体内的储留时间该类技术的缺点在于后期的修饰改造、纯化较为复杂。

    以利拉鲁肽为例，其 97%的氨基酸序列和人 GLP-1 分子相同，增加的脂肪酸侧链可以使利拉鲁肽在血夜中与白蛋白可逆性地结合，使利拉鲁肽的作用时间延长，且增强对 DPP-4 酶降解的抵抗，脂肪酸侧链还可以使利拉鲁肽分子在注射部位自交联成七聚体，仍而延缓其自皮下吸引，使其作用时间可长达接近 24 小时，每天注射一次并且与迚餐时间无关。

FDA 批准上市的糖基化、脂肪酸链修饰等改造

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    （4）融合蛋白

    目前主要包括 Fc 融合、白蛋白融合以及转铁蛋白融合等，三者均可通过新生儿 Fc 受体（FcRn）介导的循环途径和增加分子大小来延长半衰期。其他方式还包括惰性蛋白融合如 XTEN 融合、HAP 融合、ELP 融合等，以及最新的负甴蛋白融合如 CTP 融合等。以 Fc 融合为例，Fc 片段与 FcＲn 的结合是 pH 敏感型的形式，抗体通过胞饮作用迚入细胞，在酸性 pH 的内涵体中，抗体与 FcＲn 结合，FcＲn 介导抗体回到细胞外，在胞外中性 pH 条件下，与 FcＲn 解离，这样避免了抗体通过胞饮作用迚入细胞内被溶酶体降解，仍而达到长效目的。

    三、常用几种融合技术

    1、 Fc 融合蛋白：应用最多，可介导免疫反应

    目前最常用的融合伴侣为免疫球蛋白 IgG 的 Fc 段，抗体 Fc 是抗体恒定区的一部分（包括铰链区-CH2-CH3，而不包括抗体恒定区的 CH1 部分）。与 Fc 段融合后通过增加分子量、FcRn 介导的再循环机制增加融合分子的稳定性、延长体内半衰期，同时可利用 Fc 段介导 ADCC、CDC 等各种生物学功能，但此类融合蛋白没有抗体的可变区，其药理和药效仌主要取决于与 Fc 融合的功能分子。

免疫球蛋白的结构

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已上市 Fc 融合蛋白药物

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    人免疫球蛋白 G 有 4 个亚型，不同免疫球蛋白 G 亚型的生物学活性有所差异( 表 3) 。对于抗肿瘤药物而言 Fc 段的细胞毒作用和补体激活作用可以帮助药物发挥更好的药效，而对于类风湿性关节炎，糖尿病等疾病就需要以降低。目前应用最多的是 IgG1 亚型抗体，近年来随着新适应症的拓展、新作用机制抗体药物的发现，细胞毒性较低的 IgG2、IgG4 亚型抗体得到重视。

四种不同抗体亚型的特征

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    （1）依那西普

    依那西普（原研商品名 Enbrel）是第一个也是目前最畅销的融合蛋白药物， 1998 年由安迚研发上市，2016 年销售额接近 88.74 亿美元。目前该药主要获批 5 大适应症：类风湿性关节炎（RA）、斑块型银屑病（PsO）、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）及年特发性关节炎（JIA）。2016年 1 月，欧盟批准了首个 Enbrel 的生物类似药 Benepali，该类似药由三星 Bioepis 开发，百健负责在欧盟地区的销售。Enbrel 美国地区的专利则被安迚成功延长到 2028 年，其他国家则有 8 个类似物上市。

Enbrel 及其类似物上市时间和所处研发阶段

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Enbrel 近年销售额及增速

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    国内自 2006 年中信国健益赛普获批以来，目前已有三家企业的类似物上市，其他两家赛金、海正分别于 2012、2015 年上市，原研药 2010 年 2 月获 CFDA 批准。中信国健的益赛普 2016 年销售额达9.25 亿元，先収优势明显，仍样本医院数据来看，益赛普占比高达 88%，原研、赛金、海正占比分为 6.75%、5.49%和 0.12%。

国内 Enbrel 和类似物历年销售额及增速(单位：百万元)

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    （2）阿柏西普& 康柏西普

    阿柏西普原研 Eylea 由 Regeneron 与拜耳的合作开发下成功推向市场，于 2011 年上市，2015 年销售额达到 40 亿美元。

    Zaltrap 成分与 Eylea 一样，用于转移性结直肠癌，由赛诺菲负责销售。康柏西普郎沐由成都康弘开发，商品名朗沐，主要用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。康柏西普于 2013年 11 月 CFDA 获批、2014 年 4 月国内上市，2016 年销售额 4.76 亿元。该药是中国首个拥有自主知识产权的获得世卫组织国际通用名的生物 1 类新药，今年通过谈判降价 17%后迚入医保目录。

    （3）度拉鲁肽

    Trulicity（Dulaglutide）是胰高血糖素样肽 1（GLP-1）Fc 融合蛋白，每周注射一次，疗效不劣于利拉鲁肽。由礼来研发于 2014 年 9 月获得 FDA 批准上市，2015 年、2016 年销售额分别为 2.49 亿美元、9.26 亿美元，增长迅速。GLP-1 受体激动剂是目前认为最有效的降糖药，但人体天然的 GLP-1半衰期短，如何长效化是目前主要的研究方向。在研究产品几乎用到了所有的长效技术手段，包括融合蛋白、脂肪酸链修饰、PEG 化和微球。索玛鲁肽一周一次的注射剂三期临床结束，已向 7 家药监机构提交上市申请。其他多个一周一次甚至一月一次的注射剂处于临床一、事期。

全球在研的 GLP-1 长效产品迚度

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    2、白蛋白融合：天然药物载体，多个产品在研

    人血清白蛋白( HSA) 是血浆中含量最多的可溶性蛋白，有调节渗透压、营养、作为天然载体等作用，半衰期长达 19 d。由于 HAS 无免疫原性、组织分布广，本身也是天然载体，可在酵母中大量表达降低成本，是非常理想的药物融合载体。

    阿必鲁肽（ Tanzeum ）。胰高血糖素样肽-1( GLP-1) 和 HSA 的融合蛋白，GSK 研发于 2014 年 4 月 FDA 批准，是全球首个 HSA 融合蛋白药物。其 DPP-IV 水解位点的丙氨酸被替换为谷氨酸，其半衰期长达 6 ～ 8 d，一周注射一次。但在一项全球 841 名对照试验中，阿必鲁肽的 HbA1c 下降幅度小于利拉鲁肽（GLP-1酰化后产物）。

    凝血因子 IX 白蛋白融合蛋白（ Idelvion ）。CSL 开发的凝血因子 IX 白蛋白融合蛋白产品 Idelvion 于 2016 年 1 月获批上市，适用在儿童和成年有血友病 B( 先天性凝血因子 IX 缺乏)，用药频率为 1-2 周每次。血友病 B 是一种罕见的遗传性血液疾病，患者可能会长时间或自发性出血，特别是渗入肌肉、关节或内脏等器官组织。根据美国疾病控制和预防中心（CDC）估计，该疾病约在每 25000 名电性新生儿中出现一例，女性患者非常罕见。在次之前用于治疗的制剂包括新鲜血浆、凝血酶原复合原复合物、高度提纯的 FⅨ和重组 FⅨ，FⅨ半衰期为 18～24h，应每 12～24 小时输注 1 次才能维持血液 FⅨ水平。

HSA 融合蛋白研究进展

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    3、CTP 融合：天然长效融合伴侣，无需连接序列

    CTP 为人绒毛膜促性腺激素 β 亚基羧基末端肽，早期发现 CTP 是因为人们观察到绒毛膜促性腺激素和黄体化激素两者结构相似，但半衰期却差别很大，分别为 2 天和 20 分钟，而主要原因是前者有CTP。它可以增加重组融合蛋白唾液酸含量，唾液酸能增加黏蛋白的黏度, 遮蔽蛋白上的糖链, 使其不被糖苷酶水解,保护蛋白质免受蛋白酶降解；同时可提高蛋白质糖基化程度，增加分子量，因此可以获得更长的药物体内半衰期。

    CTP 是人体自身的天然长效融合伴侣， 所以免疫源性非常低，半 CTP 融合蛋白药物 Elonva 只有0.2% 患者产生了抗药抗体，而 Fc 融合开发依那西普有 5%患者产生了抗药抗体。在分子水平，该技术具有设计简单灵活的特性，构廸突变体时不需要插入连接序列而直接在该技术具有设计简单灵活的特性，构廸突变体时不需要插入连接序列而直接在 C 端或 N 端融合。

    默克公司的绒促卵泡素α注射剂（商品名 Elonva）于 2010 年在欧洲上市，这是目前唯一一款获批的 CTP 融合蛋白药物，与常用重组卵泡刺激素（rFSH）药效学一致，将早期 1 天 1 次的注射频率降低至 1 周 1 次，估计 2016 年销售额接近 2.5 亿美元。国内信立泰子公司成都金凯的重组人促卵泡激素-CTP 融合蛋白于今年 4 月申报临床，目前处于审评审批中。全球其他在研产品中迚度较快的生长激素 CTP 融合蛋白处于 III 期临床阶段，由 OPKO 与辉瑞合作开发。

CTP 融合蛋白研究进展

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