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1滴血验13种癌?数据波动也许比你想的更大,肿瘤早预警,ctDNA“指纹”更有前景[图]

2019年12月11日 09:41:38字号:T|T

    日前,日本东芝公司宣布研发了一种新技术,能从1滴血中检出13种癌症,2020年起启动实证试验。公司还联合东京医科大学、国立癌症研究中心等机构进行产学研合作,希望数年内投产。

    1滴血检测13种癌症,就好比看到一点痕迹就能追踪“凶手”,必须仰赖一种载体,如探案用的指纹,而东芝公司宣称的这一技术利用的是microRNA(微核糖核酸)。和探案需要指纹库相似,利用microRNA辨识癌症,也需要建立不同癌症的特异性microRNA库。

    “癌症患者有哪些特异性microRNA,这不是一对一的关系,而是一个组合,其中包含的种类和出现的频度需要建模以及算法分析,并在临床实践中不断检验和修正。”北京交通大学生命科学研究院教授、解放军总医院肿瘤中心实验室研究员朱运峰表示,1滴血检测13种癌症不是简单的判断题,因为1滴血中含有的肿瘤相关信息很少,需要信号放大,而在信号放大的过程中,因起始量很低常常会导致波动范围大,所以仍需要大量的临床样本试验与修正。
或告别蛋白质标志物1.0时代

    “传统的生命科学认为,生命中功能分子的扮演者是蛋白质,所以早年对肿瘤标志物的研究主要关注的是蛋白质,也就是我们常听说的CA199、CA153等,临床上用了大约30年左右。”朱运峰解释,尽管传统的肿瘤标志物在疗效评价上有一定作用,但因为有将近一半的肿瘤患者甚至一些病理确诊的患者,体内肿瘤标志物指标也在正常范围内,所以并不适用于肿瘤早期诊断。

    如果说蛋白质类肿瘤标志物是肿瘤检测诊断的1.0时代,那么在肿瘤诊断2.0时代,人们除了继续寻找更准确的蛋白标志物之外,又开始探索究竟什么样的信号分子能够更加准确,甚至能够更早检测出肿瘤来。

    “2003年人类基因组计划宣布初稿完成以后,出现了一个与学界预期不符的情况,人们认为作为高等生物,人类的基因应有10万个左右,结果却显示只有2万个左右。”朱运峰说。那么,反差这么大是什么导致的呢?人们发现RNA的功效被大大低估了,之前被认为只是“跑龙套”,现在却发现可作为功能分子广泛参与生命过程的调控。

    随着对RNA再认识的深入,RNA作为肿瘤诊断标志物的潜力也逐渐显现出来。根据RNA片段的长度不同,科学家们将碱基长度在25个以下的RNA称为microRNA。进一步研究发现,microRNA在细胞调控过程中起到举足轻重的作用。有的能够促进靶基因信使RNA的降解,有的能够抑制靶基因信使RNA的翻译……虽然个头小,却是调节基因表达的“狠角色”。

    一滴血中肿瘤信息少数据波动大

    “目前发现的人类microRNA有2000多种,其中部分已经验证与肿瘤发生发展有密切关系。深入研究这部分microRNA将有助于揭示肿瘤的发生机制,同时通过对肿瘤与microRNA库的对应关系归纳梳理,将得到对不同肿瘤进行诊断的microRNA指纹。”朱运峰说,“比如要检测13种肿瘤,那么将外周血中基于microRNA种类和浓度的‘指纹图’与每种肿瘤间对应关系建立起来,也就是首先需要完成建模过程。”

    朱运峰表示,由于在建模过程采用的样本量有限,基于此建立的模型与肿瘤诊断的对应关系需要不断优化,随着分析样本量的增加在实践中不断修正。因此,一个模型的建立与完善是在大数据基础上不断“打磨”出来的。这样对于13种癌症的microRNA的分析判断,需要对应13种癌症患者群的大规模案例分析。目前而言,东芝这一设备仍处于未经权威部门授权、甚至未进入临床试验的阶段,因此落地时间还未可知。

    近些年来基于microRNA图谱分析用于肿瘤的诊断,主要得益于microRNA在外周血中比较稳定。这是因为microRNA一方面能与蛋白质形成复合物;另一方面,部分microRNA存在于外泌体中,这样极大增加了其稳定性。随着商业化microRNA提取试剂盒技术的成熟和优化,检测灵敏度也得到了极大提高。但朱运峰认为,取血量越大得到的结果越稳定,一滴血中肿瘤信息很少,会导致检测数据波动较大。

    肿瘤早预警,ctDNA“指纹”更有前景

    如果说microRNA检测相当于在坏人“埋雷”时就能发现,蛋白质检测类似于“雷爆炸”时才发现,那么对于ctDNA(外周血肿瘤DNA)基于表观遗传学层面的探测相当于在坏人买雷管、买火药时就探测到了。

    ctDNA是指肿瘤细胞DNA经脱落或者当细胞凋亡后释放进入循环系统。通过对其检测,能够溯源肿瘤细胞的来源,追踪血液中肿瘤的踪迹,所以是一种新型肿瘤标记物。“DNA是遗传信息的载体,而肿瘤细胞里的DNA却发生了基因突变,肿瘤细胞死亡后,其DNA会释放到细胞外基质里,随后被带入血液中,这样外周血中DNA携带的信息,可反映出体内肿瘤细胞的存在。”朱运峰告诉记者。

    肿瘤发生的遗传学基础是基因的变异,出现较多的是基因突变,然而突变不是一下子发生的,那么能不能对其进行更早期的预判呢?朱运峰解释,影响基因的功能因素包括两个方面,基因结构的改变和表达量的变化,基因表达量受包括甲基化在内的表观遗传学调控,因此探测致基因突变的DNA表观遗传修饰的变化,将能够更早预警癌症的发生,做到更早诊断和干预。

    相对于不同肿瘤的microRNA图谱研究,ctDNA检测所需的步骤更少,因在实际应用中,环节越多意味着积累的偏差越大,所以基于ctDNA的分析在应用上将更具有可行性,更便于临床推广。ctDNA检测方法除了用于肿瘤的辅助诊断外,还可用于肿瘤患者治疗过程中的疗效评价。目前肿瘤的评价指标,需要基于影像学检查,这种检查只能反映肿块缩小与否,但无法反应肿瘤的实质,例如它的恶性程度到底有没有改变、侵袭性如何等,但这种现象将会随着ctDNA检测技术的完善而改变。

2018年全球癌症死亡人数

数据来源:公开资料整理

    在发病率前十的癌种中,肺癌在中国和全球都是发病人数和死亡人数最高的癌种,可能与全球日益恶化的空气污染有关。另外,相较于全球,我国胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌和胰腺癌这类消化系统肿瘤的发病人数和死亡人数占比较大,这可能是由于国内外较大的饮食差异所导致。

全球和中国癌症发病人数和死亡人数TOP10

-
全球发病人数:万人
-
:全球死亡人数万人
序号
-
中国发病人数:万
-
中国死亡人数:万
肺癌
209.4
肺癌
176.1
1
肺癌
78.2
肺癌
62.6
乳腺癌
208.9
结直肠癌
86.2
2
胃癌
41
肝癌
31.9
结直肠癌
180.1
胃癌
78.3
3
结直肠癌
37.0
胃癌
29.4
前列腺癌
127.6
肝癌
78.2
4
肝癌
36.0
食管癌
19.3
皮肤非黑色素
104.2
乳腺癌
62.7
5
乳腺癌
27.9
结直肠癌
18.0
胃癌
103.4
食管癌
50.9
6
食管癌
25.8
胰腺癌
8.1
肝癌
84.1
胰腺癌
43.2
7
甲状腺癌
17.0
乳腺癌
6.6
食管癌
57.2
前列腺癌
35.9
8
宫颈癌
10.2
脑癌
5.6
宫颈癌
57.0
宫颈癌
31.1
9
脑癌
10.1
白血病
5.2
甲状腺癌
56.7
白血病
30.9
10
胰腺癌
9.2
淋巴瘤
4.7

数据来源:公开资料整理

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