2018年中国创新药行业发回顾及未来发展前景分析[图]

    18年，药监局、财政部、海关总署等多部委继续落实42号文对创新药的鼓励。其中：药监局出台了系列加强药审部门与企业的沟通、加强知识产权保护的文件，创新药企研发效率提升、知识产权获得更好保护；同时，合理优化临床审批、加速创新药临床进展；加速罕见病审批，先后明确了罕见病用药数据保护期、第一批罕见病目录、加速境外罕见病用药在我国上市等配套政策及文件；药监局、财政部、海关总署等多部委降低增值税率及进口关税、医保准入谈判等角度加快落实了创新药的配套支付文件；加快接受境外数据及境外药品在我国上市，倒逼国内企业进行国际化竞争。

2018年创新药相关政策回顾

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    2018年，有关部门出台了系列加强药审部门与企业的沟通、加强知识产权保护的文件，创新药企研发效率提升、知识产权获得更好保护。对于创新药物、改良型新药、生物类似药、复杂仿制药等，明确就就现行药物研发与评价指南不能涵盖的关键技术等问题所进行的沟通交流，建立多种形式的沟通交流办法；对防治严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及罕见病药品加快审评审批并明确、缩短审评时限。同时，首次发布药品试验数据保护实施办法，对在中国境内获批上市的创新药给予6年数据保护期，创新治疗用生物制品给予12年数据保护期。对罕见病用药或儿童专用药，自该适应症首次在中国获批之日起给予6年数据保护期。发布关于加强药品审评审批信息保密管理的实施细则，维护药品注册申请人的合法权益，规范和加强审评审批信息保密管理，明确将13种情形视为泄露保密信息。

2018年加强沟通、加强IP保护重要政策文件回顾

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    合理优化临床审批。临床试验从一次审批改为动态监管，创新药加速进入临床。2018年7月27日，药监局发布《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》，临床默许制正式实施，明确自受理缴费之日起60日内，未收到药审中心否定或质疑意见的，申请人可以按照提交的方案开展临床试验，我们认为临床默许制大幅缩短了创新药进入临床的时间。同时，加强临床试验的监管和规范，包括临床试验药物生产的监管及明确在临床试验许可后，应定期向药审中心提供药物研发期间安全性更新报告。

2018年临床审批重要政策文件回顾

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    2018年，国家卫健委、药监局进一步深化落实药审制度，为创新药的发展清扫“陈规旧律”，抓住重点，为创新药的加快发展提供了优化的制度环境。2017年10月，国务院办公厅下发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》从顶层设计角度对药审体制进行改革，标志着中国医药行业进入了属于创新药发展的黄金时期。而在《意见》下发后的一年中，我们也看到NMPA与国际接轨，大幅缩短海外新药在国内上市的审批时间，使患者得以享受更优越的治疗方式。另一方面，国内药企在政策扶持的激励下，也迸发出高昂的研发热情，研发投入不断提高，新药上市/临床申请数量也同比提高。
从NMPA审批速度来看，2018年新药上市优先审批数量同比大幅提高。2017年共152个新药申请和63个临床试验申请纳入优先审批，而2018年至10月底，已有223个新药上市申请和40个临床试验申请纳入优先审批。

2017-2018上市申请和临床申请优先审批数量

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    2018年创新药审评仍在加速。尤其是临床急需药物加速在中国上市，免疫治疗领域4个PD-1单抗获批上市，肿瘤治疗小分子抑制剂领域8个重磅小分子靶向药获批上市，丙肝领域3个DAA药物上市；除此之外，九价HPV疫苗、长效抗艾滋融合蛋白、聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子获批上市。

2018年上市重磅新药回顾

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    临床数据自查核查风波平息，国产新药2018年上市速度回暖。2016年以前卫健委实施旧的化学药品分类制度，对于新药的审查和临床疗效等审核要求不高，因此上市国产新药数量较多，但从药品适应症、临床疗效来说大多数品种价值并不大。由于国内药品临床管理落后，批件挤压等问题，2015年开始卫健委实行药品临床试验数据自查核查工作，大量药企在此风波中撤回药品申报批件，这也导致2015-2017年新获批的1类化药数量明显下滑，甚至2017年全年没有国产1类创新药获批。在经历临床数据自查核查风波和创新药新政改革后，2018年国产创新药市场重新迎来春天，重整旗鼓再出发，截止2018年11月底，共有5个国产1.1.类新药获批，获批数量创2012年来新高。更重要的是，从药品质量和疗效来说，也有巨大提升，标志着国内新药研发体系逐渐向欧美等发达国家靠拢。

2008-2018新上市的国产1.1类化药和1类生物制品数量

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    纵观历年获批国产新药，2018年是创新药发展的重要时间点。2011年之前，国内获批的1类新药主要以乙肝药物为主，并没有抗肿瘤药物，国内用药结构不合理。直至2011年，贝达药业首先推出肺癌靶向药物埃克替尼，尽管埃克替尼是国外抗癌药的改良药，对于国内创新药企业来说也是重要的突破，随后恒瑞医药在

    2014年获批阿帕替尼，成为第二个获批的国产1类抗肿瘤药。而在2018年，共有3个肿瘤靶向小分子药物获批上市，这也标志着国内以抗肿瘤药物为主的创新药正式进入收获期。2018年12月17日，君实生物的PD-1大分子抗体药物完成审评审批，成为首个国产1类免疫药物。

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    国产靶向抗癌药市场空间巨大，政策扶持力度强。国产靶向抗癌药相对国外进口药物在价格上有较大的优势，上市以后放量迅速，埃克替尼总销售额从2011年的6千万迅速增长至2017年的10亿，而阿帕替尼在样本医院的销售额也从2016年的8千万增长至2017年的1.6亿元，2017年总体销售额约在14亿元。此外，相比进口靶向抗癌药，国产药物价格较低，也更容易进入医保覆盖范围，从而保障药品的迅速放量。

2011-2018H1埃克替尼总销售额

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2016-2018单季度阿帕替尼样本医院销售额

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    国家谈判品种不纳入药占比考核，扫除放量障碍。11月29日，国家医保局等部委联合发布《关于做好17种国家医保谈判抗癌药执行落实工作的通知》。文中明确提到医保部门开展2018年医疗机构年底费用清算时，谈判药品费用不纳入总额控制范围，对合理使用谈判药品的费用要按规定单独核算保障。这也为抗癌药的销售清除了制度障碍，有利于抗肿瘤靶向药物的市场增长。

    从获批的品种来看，小分子靶向抗癌药是主流品种。目前国内获批的五款靶向抗癌药均为小分子药物，主要原因是海外小分子药物品种相对成熟，国内企业可以通过“MeToo”或“MeBetter”的战略设计分子构型，研发相关产品，从而提高新药成功率。这对于创新药研发体系较弱的国产药物来说，是一条风险较为可控、收益较为可观的道路。

    PD-1/PD-L1药物市场规模有望达到百亿规模。PD-1/PD-L1可以对多种肿瘤疾病产生效果，具有广谱的抗癌性质。随着适应症的不断扩大，其相应的市场规模也将不断增长。据测算，到2022年，国内PD-1/PD-L1的市场规模有望达到37.5亿元，而到2030年将接近100亿元。

2018-2030年中国PD-1和PD-L1市场规模预测（单位：亿元）

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    四款国产PD-1药物进入上市申请阶段，多家企业竞相研发PD-1/PD-L1药物。目前国产PD-1/PD-L1研发进入白热化竞争阶段，其中恒瑞医药、君实生物、信达生物和百济神州的四款PD-1药物均已提交上市申请，君实生物提交适应症为黑色素瘤，其余适应症均为霍奇金经典淋巴瘤。而处于二线梯队的PD-1/PD-L1产品也数量众多，包括沃森生物参股的嘉和生物、药明生物以及乐普生物控股的泰州翰中，目前临床进展也较为迅速。2018年12月17日，君实生物特瑞普利单抗完成审评审评，成为第一个获批上市的国产PD-1产品。

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    多适应症开拓市场空间，国产PD-1药物实行差异化临床布局。从进度最为领先的四个国产PD-1药物临床试验布局情况来看，在国内高发病种方面，四家企业均有所布局，并且临床进展较快，比如非小细胞肺癌、食管癌和胃癌等。而在发病率较低的癌症中，不同企业采取差异化道路，例如恒瑞医药在结直肠癌、小细胞肺癌和软组织肉瘤等病种上进展较快，君实生物则在三阴性乳腺癌、肾癌、神经内分泌肿瘤和头颈鳞癌等小病种上进行临床试验，百济神州和乐普生物的PD-1药物对于微卫星高度不稳定或基因错配修复缺陷晚期实体瘤也较为关注，而信达生物目前专注于几个大病种。

主要生产企业PD-1产品适应症情况

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    小分子靶向药爆发，8个品种获批上市

    2018年小分子靶向药加速上市。其中包括3个多靶点抑制剂安罗替尼、仑伐替尼、呋喹替尼，2个ALK抑制剂阿来替尼、塞瑞替尼，1个HER2抑制剂吡咯替尼，1个蛋白酶体抑制剂伊沙佐米，1个PARP抑制剂奥拉帕尼。

    正大天晴的安罗替尼是重磅品种之一。其首个适应症是非小细胞肺癌三线，临床数据显示其中位数无疾病进展生存期达到5.4个月，对照组仅1.4个月，中位数总生存期为9.6个月，对照组为6.3个月。安罗替尼在研适应症还包括软组织肉瘤、转移性结直肠癌、胃癌、肝细胞癌、肾癌等十余个癌种，2018年销售额预计超10亿元。

    仑伐替尼是日本卫材研发的肝癌用药明星品种，也被誉为“更适合中国人的肝癌靶向药”。试验显示，仑伐替尼组患者的中位总生存期为13.6个月，对照组为12.3个月；中位无疾病进展生存期为7.4个月，对照组为3.7个月，中国人细分数据显示中位数总生存期为15个月，对照组为10.2个月。值得注意的是，默沙东与卫材公司仑伐替尼达成了深度合作协议，交易总额含里程碑费用达57.55亿美元，开展Keytruda与仑伐替尼的多个实体瘤适应症联用临床试验。

    呋喹替尼原研公司是和记黄埔。首个获批适应症为转移性结直肠癌三线，在研适应症还有非小细胞肺癌、胃癌等癌种。转移性结直肠癌三线适应症临床数据显示，呋喹替尼组中位数总生存期和中位数无疾病进展生存期分别为9.3个月和3.7个月，对照组分别为6.57个月和1.8个月。

    塞瑞替尼是诺华制药研发的二代ALK抑制剂。其中位数无疾病进展生存期达到16.7个月，显著优于一代的克唑替尼，阿来替尼是罗氏的重磅新药，IRC评估的中位数无疾病进展生存期达到25.7个月，研究者评估的中位数无疾病进展生存期高达34.8个月，阿来替尼有望成为ALK抑制剂重磅新药。

    吡咯替尼是恒瑞医药研发新药。结构与PumaBiotech的来那替尼有一定相似性，但吡咯环的引入大幅改善了来那替尼的安全性问题，成为当前HER2小分子抑制剂同类最佳。在研适应症还包括联用赫赛汀用于乳腺癌维持治疗及乳腺癌术前新辅助。

    伊沙佐米是蛋白酶体抑制剂，补充了中国多发性骨髓瘤患者的用药选择。临床数据显示复发难治多发性骨髓瘤患者中，伊沙佐米+来那度胺+地塞米松的试验组，PFS达到20.6个月，显著优于对照组（安慰剂+来那度胺+地塞米松）的14.7个月。且伊沙佐米是口服剂型，改变了传统蛋白酶体抑制剂需要频繁注射的现状。有望成为多发性骨髓瘤领域重磅新品。

    丙肝DAA药物齐聚。包括吉列德的索磷布韦维帕他韦、默沙东的艾尔巴韦格拉瑞韦、歌礼药业的丹诺瑞韦钠片。索磷布韦维帕他韦在丙肝患者在治疗前无需再检测基因分型，治愈率（SVR12）高达92%-100%。艾尔巴韦格拉瑞韦片，用于治疗基因1、4型初治或经治复发慢性丙肝患者。达诺瑞韦钠片是歌礼药业研发的新一代NS3/4A蛋白酶抑制剂，在基因1型非肝硬化患者中治愈率(SVR12)达97%;在基因4型非肝硬化患者中的治愈率达100%。

    其他领域重磅新品如默沙东的九价HPV疫苗、前沿生物抗艾滋长效药、恒瑞医药的长效升白，也有望成为重磅品种，九价HPV疫苗受益于存量需求爆发，有望快速放量，艾博卫泰凭借国产新药的身份、独特的给药方式及现有耐药市场的开发，有望占据一定市场份额。恒瑞医药的硫培非格司亭有望在化疗辅助领域快速推广。

    展望未来两年，免疫治疗领域有多个PD-1/PD-L1有望上市，小分子靶向药领域多个ALK抑制剂、EGFR抑制剂、BTK抑制剂、NTRK抑制剂、PARP抑制剂、JAK1/2抑制剂有望上市，其中包括一批国产创新药竞争格局有望重塑。

2019年-2020年有望上市重磅新药展望

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    化药制剂板块由于新药研发支出较大，在所有板块中研发投入最高。综合对比不同板块，化学制剂的研发投入绝对值最大，2017年达139.0亿元，2018年上半年75.5亿元。行业总体研发费用提升增速较快，2013年到2017年复合增速达到22.51%，2018年上半年同比增长37.74%。

医药行业各版块研发支出（单位：亿元）

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    相关报告：智研咨询发布的《2019-2025年中国医药制造外包（CMO）行业市场深度调研及投资前景研究报告》